米哚妥林

米哚妥林(Midostaurin)说明书

通用名：米哚妥林

商品名：Rydapt

全部名称：米哚妥林，雷德帕斯，Rydapt，Midostaurin，Tauritmo

适应症

本产品适用于以下患者治疗：

与标准的阿糖胞苷和柔红霉素诱导和阿糖胞苷巩固化疗相结合，适用于新诊断的FLT3突变阳性的急性髓性白血病（AML）成人。

具有侵袭性系统性肥大细胞增多症（ASM），伴有血液肿瘤（SM-AHN）或肥大细胞白血病（MCL）的系统性肥大细胞增多症的成人。

用法用量

1.剂型与规格
Ｒydapt为软胶囊剂，只有一种规格，每粒含米哚妥林25mg。

2.推荐剂量与服法

1）AML：患者在2个疗程的诱导期(第1～3天)，静脉推注盐酸柔红霉素和第1～7天静脉滴注阿糖胞苷之后的第8～21天，与食物同服米哚妥林50mg，每日2次；其后是4个疗程的巩固治疗期，于第1天、第3天和第5天，每12h静脉滴注阿糖胞苷后的第8～21天，服米哚妥林50mg，每日2次；最后为维持治疗期，共12个疗程，服米哚妥林50mg，每日2次，直至疾病复发或不能耐受不良反应。

2）ASM、SM-AHN和MCL：患者与食物同服米哚妥林100mg，每日两次，一个疗程28天，直至疾病复发或不能耐受的不良反应。开始治疗的前4周，至少每周监测患者的毒性反应；其后8周，每隔一周监测一次；继续治疗，每个月监测一次。

3.发生不良反应需要调整服药剂量

ANC <1 x 10 ^ 9 / L（无MCL）或ANC <0.5 x 10 ^ 9 / L，基线ANC为0.5-1.5 x 10 ^ 9 / L

（1）中断剂量直至ANC≥1×10 ^ 9 / L，然后以50 mg 每天2次恢复; 如果耐受，增加到100毫克每天2次

（2）如果低ANC持续超过21天并且怀疑与midostaurin有关，则停止

血小板计数<50 x 10 ^ 9 / L（无MCL）或<25 x 10 ^ 9 / L，基线为25-75 x 10 ^ 9 / L

（1）中断给药直至血小板计数≥50×10 ^ 9 / L，然后以50 mg 每天2次恢复; 如果耐受，增加到100毫克每天2次

（2）如果低血小板计数持续超过21天并且怀疑与midostaurin有关，则停止使用

血红蛋白<8 g / L（无MCL）或危及生命的贫血，基线为8-10 g / L.

（1）中断给药直至血红蛋白≥8g/ L，然后恢复50 mg 每天2次; 如果耐受，增加到100毫克每天2次

（2）如果低血小板计数持续超过21天并且怀疑与midostaurin有关，则停止使用

尽管有最佳的止吐疗法，但仍有3至4级恶心和/或呕吐

（1）中断给药3天（6剂），然后恢复50毫克每天2次; 如果耐受，增加到100毫克每天2次

其他3至4级非血液学毒性

（1）中断剂量直至事件已解决至≤2级，然后以50 mg 每天2次恢复; 如果耐受，增加到100毫克每天2次

4.推荐服药方法

为减少服药后发生恶心和呕吐的风险，在服药前可预防性服止吐药。米哚妥林每天2次服药，约间隔12h；胶囊不可打开或压碎，应整粒吞服；缺失一剂或服药后呕吐，当日不可补足剂量，应在预定的时间表服下一次剂量；若米哚妥林与可能延长QT间期的药物同时服用，应采用心电图评估QT间期。

不良反应

恶心（83％）

发热性中性粒细胞减少症（83％）

低钙血症（74％）

ALT增加，所有等级（71％）

粘膜炎（66％）

呕吐（61％）

头痛（46％）

瘀点（36％）

肌肉骨骼疼痛（33％）

鼻出血（28％）

器械相关感染（24％）

高钠血症（21％）

上呼吸道感染（20％）

高血糖（20％）

ALT增加，3级和4级（20％）

痔疮（15％）

关节痛（14％）

多汗症（14％）

延长aPTT（13％）

肾功能不全（12％）

失眠（12％）

恶心（82％）

高血糖（80％）

呕吐（68％）

淋巴细胞减少症（66％）

白细胞减少症（61％）

贫血（60％）

腹泻（54％）

血小板减少症（50％）

中性粒细胞减少症（49％）

水肿（40％）

碱性磷酸酶增加（39％）

低钙血症（39％）

脂肪酶增加（37％）

高尿酸血症（37％）

GGT增加（35％）

肌肉骨骼疼痛（35％）

低钠血症（34％）

AST增加（32％）

ALT增加（31％）

疲劳（34％）

腹痛（34％）

上呼吸道感染（30％）

高胆红素血症（29％）

低蛋白血症（27％）

发火（27％）

便秘（29％）

头痛（26％）

低钾血症（25％）

肌酐增加（25％）

高钾血症（23％）

呼吸困难（23％）

低磷血症（22％）

淀粉酶增加（20％）

低镁血症（20％）

关节痛（19％）

咳嗽（18％）

尿路感染（16％）

胃肠道出血（14％）

皮疹（14％）

头晕（13％）

胸腔积液（13％）

鼻出血（12％）

QT延长（11％）

失眠（11％）

肾功能不全（11％）

高尿酸血症（8％）

高血压（8％）

蜂窝织炎（7％）

真菌感染（7％）

皮肤干燥（7％）

体重增加（7％）

胸腔积液（6％）

血栓形成（5％）

震颤（4％）

心包积液（4％）

高钙血症（3％）

眼睑水肿（3％）

肺炎（10％）

疱疹病毒感染（10％）

脓毒症（9％）

低血压（9％）

发热性中性粒细胞减少症（8％）

注意力不集中（7％）

震颤（6％）

血肿（6％）

心力衰竭（6％）

支气管炎（6％）

消化不良（6％）

体重增加（6％）

挫伤（6％）

蜂窝织炎或丹毒（5％）

眩晕（5％）

寒战（5％）

口咽痛（4％）

心肌梗死或缺血（4％）

超敏反应（4％）

精神状态变化（4％）

肺水肿（3％）

胃炎（3％）

间质性肺病或肺炎（2％）

注意事项

1. 胚胎-胎儿毒性：根据作用机制和动物生殖研究的发现，妊娠期妇女服米哚妥林可能危害胎儿。动物研究表明，米哚妥林有致胚胎-胎仔毒性，包括后期致胚胎-胎仔死亡和降低胎仔出生后体质量，给予低于人用推荐剂量时，出现胎仔发育生长延迟。应忠告妊娠妇女对胎儿有潜在的风险。在米哚妥林治疗开始前7d内，应检验有生殖潜能女性的妊娠状态。忠告在米哚妥林治疗期间和末次剂量后至少4个月，必须使用有效避孕措施，女性的男伴侣在米哚妥林治疗期间和末次剂量后至少4个月应使用有效避孕措施。

2. 肺毒性患者：用米哚妥林单药治疗或与化疗联用治疗时，曾发生间质性肺病和肺炎，有一些是致命的病例。应监测患者的肺部症状。经受过间质性肺病或 肺炎的体征或症状后，没有查清其感染的病原学之前，应终止服用。

3. 儿童用药：尚未在儿童患者中确定米哚妥林的安全性和有效性，暂不推荐用药。

4. 老年患者用药：米哚妥林治疗晚期SM的临床研究在142例患者中，年龄≥65岁为45.1%(64/142)，年龄≥75岁为11.3%(16/142)。受试者年龄≥65岁与较年轻受试者间比较，未观察到安全性或应答率有总体差别，但不排除老年患者个体有更大的敏感性。而治疗AML的临床研究中，没有包括足够数量年龄≥65岁的受试者，以确定这些患者是否与较年轻受试者有不同的反应。

存储
储存在25°C（77°F）; 允许的温度为15-30°C（59-86°F）
存放在原包装中以防潮。

治疗效果

Rydapt是25年来首个批准用于治疗AML的药物。

此次获得AML适应症是基于Ⅲ期PARIFY试验结果。该试验筛选3279名有FLT3突变患者，其中717名患者参加试验。入组患者接受Rydapt联合阿糖胞苷（cytarabine）+柔红霉素（daunorubicin）治疗。结果显示Rydapt联合治疗可以显著改善总生存时间（OS），减少23%的死亡风险。

Rydapt联合治疗组的中位无事件生存时间（EFS）与化疗组比较显著延长（8.2个月 vs 3.0个月）。

发生率超过20%的不良反应有粒细胞减少性发热、恶心、呕吐、粘膜炎、头痛、肌肉骨骼痛、瘀点、设备相关感染、鼻出血、高血糖症、上呼吸道感染等。

获得SM适应症是基于2个单组、开放性、多中心试验结果，有效率分别达到21%和17%。