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【适应症】
本品为阿伏替尼胶囊(avutometinib)与地法替尼片(defactinib)的联合包装制剂,二者均属激酶抑制剂类药物,用于治疗既往接受过全身系统性治疗、携带KRAS突变的复发性低级别浆液性卵巢癌(LGSOC)成年患者。
【推荐剂量】
阿伏替尼胶囊:
推荐给药剂量为3.2mg,口服,每周2次(分别于每周第1天、第4天服用);每4周为一个治疗周期,仅在每个周期的前3周给药,持续用药直至疾病进展或出现无法耐受的毒性反应。
地法替尼片:
推荐给药剂量为200mg,口服,每日2次;每4周为一个治疗周期,仅在每个周期的前3周给药,持续用药直至疾病进展或出现无法耐受的毒性反应。
【不良反应】
发生率≥25%的最常见不良反应(含实验室检查指标异常)包括:
肌酸磷酸激酶升高、恶心、疲乏、天冬氨酸转氨酶升高、皮疹、腹泻、肌肉骨骼疼痛、水肿、血红蛋白降低、丙氨酸转氨酶升高、呕吐、血胆红素升高、甘油三酯升高、淋巴细胞计数降低、腹痛、消化不良、痤疮样皮炎、玻璃体视网膜病变、碱性磷酸酶升高、口腔黏膜炎、瘙痒、视力损害、血小板计数降低、便秘、皮肤干燥、呼吸困难、咳嗽、尿路感染、中性粒细胞计数降低。
【药理作用】
阿伏替尼
阿伏替尼属于MEK1抑制剂,可诱导形成无活性的RAF/MEK复合物,阻断RAF对MEK1/2的磷酸化过程。RAF与MEK蛋白均为RAS/RAF/MEK/ERK(MAPK)信号通路的调控因子。阿伏替尼能够抑制携带KRAS突变的肿瘤细胞系中MEK1/2与ERK1/2的磷酸化及细胞增殖;经阿伏替尼处理的癌细胞,其磷酸化黏着斑激酶(FAK)水平会出现升高。
地法替尼
地法替尼是FAK与脯氨酸富集酪氨酸激酶-2(Pyk2)的抑制剂,二者同属非受体酪氨酸激酶中的FAK家族。地法替尼可在体外实验及小鼠异种移植模型中,抑制癌细胞内FAK的自身磷酸化过程。
阿伏替尼与地法替尼联合应用时,体外可增强对肿瘤细胞增殖的抑制效果,在包含LGSOC模型在内的小鼠肿瘤模型中,也可提升抗肿瘤活性。
【贮藏】
阿伏替尼胶囊与地法替尼片需保存在原包装瓶内,置于2℃-8℃(36℉-46℉)的冷藏环境中贮存。