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TAK-788是下一代強效選擇性小分子酪氨酸激酶抑製劑(TKI)，經過智能設計和臨床調查，旨在抑製表皮生長因子受體(EGFR)和人類EGFR 2 (HER2)外顯子20突變，具有對野生型(WT) EGFR的選擇性。 非臨床研究顯示，其具有抗擊EGFR從頭突變(包括EGFR外顯子20插入和獲得性耐藥突變T790M)的抗腫瘤活性。 2018年10月，進行中的1/2期TAK-788試驗將修訂，添加了樞紐性延伸隊列EXCLAIM，旨在評價TAK-788劑量160毫克、每日一次在伴EGFR外顯子20插入的經治患者中的有效性和安全性，該試驗正在積極募集中。
TAK-788開發項目首先在非小細胞肺癌(NSCLC)群體中啟動，預計將擴展至另外的服務不足的其他腫瘤類型。 TAK-788屬在研藥物，其有效性和安全性尚未確立。
關於ALK+ NSCLC
非小細胞肺癌(NSCLC)是最常見的肺癌類型，據世界衛生組織數據，其占全球每年約180萬例新診斷肺癌病例的約85% 1,2。基因研究顯示，在一部分NSCLC患者中，間變性淋巴瘤激酶(ALK)的染色體重組是關鍵的驅動因素。約3~5%的轉移性NSCLC患者有ALK基因重排6,7,8。
在EGFR突變的NSCLC患者中，大約6%的患者為EGFR外顯子20插入突變。目前已獲批的EGFR TKIs(酪氨酸激酶抑製劑)對非小細胞肺癌患者中常見的EGFR突變有療效，但對EGFR外顯子20插入突變的患者基本上無效。
臨床數據
NCT02716116是一項開放標籤試驗，試驗共入組137名NSCLC患者，其中EGFR外顯子20插入突變的患者28名。 55名患者每日接受一次TAK-788，每次5~180mg(劑量遞增試驗);剩餘72名患者(包括28名EGFR外顯子20插入突變患者)每日接受一次TAK-788，每次160mg。
所有患者的人群特徵為：中位年齡61歲，71%為女性。 75%為白人，14%為亞洲人，6%為黑人，5%為其他種族。 94%的患者為腺癌。 26%的患者ECOG評分為0，73%的患者ECOG評分為1。
患者的中位治療方案為3。 4%的患者先前未接受過治療，23%的患者先前接受過1種治療方案，25%的患者先前接受過2種治療方案，48%的患者接受過3種或以上的治療方案。 31%的患者先前接受過EGFR/HER2 TKI治療，44%的患者先前接受過檢查點抑製劑治療。
71%的患者從不吸煙，29%的患者以前吸煙。 47%的患者在基線時有腦轉移。
試驗結果表明， EGFR外顯子20插入突變患者的ORR為43%，PR為43%，SD為43%。疾病控制率為86%，中位PFS為7.3個月。
在EGFR外顯子20插入突變的患者中，12名患者在基線時有腦轉移，16名患者無腦轉移。兩組患者(有腦轉移 VS 無腦轉移)的ORR為25% VS 56%，PR為25% VS 56%，SD為42% VS 44%，疾病控制率為67% VS 100%，中位PFS為3.7個月 VS 8.1個月。
不良反應
所有患者中，最常見的不良反應有：腹瀉(74%)、噁心(33%)、皮疹(26%)、嘔吐(22%)、食慾下降(22%)、口腔炎(14%)、脂肪酶增加(8%)、澱粉酶增加(8%)。
所有患者中，最常見的3級以上不良反應有：腹瀉(12%)、噁心(4%)、口腔炎(3%)、脂肪酶增加(3%)、澱粉酶增加(3%)、嘔吐(2%)、皮疹(1%)、食慾下降(1%)。
接受160mg劑量的患者中，最常見的不良反應有：腹瀉(85%)、噁心(43%)、皮疹(36%)、嘔吐(29%)、食慾下降(25%)、口腔炎(18%)、脂肪酶增加(10%)、澱粉酶增加(8%)。
接受160mg劑量的患者中，最常見的3級以上不良反應有：腹瀉(18%)、噁心(6%)、脂肪酶增加(6%)、口腔炎(4%)、澱粉酶增加(4%)、嘔吐(3%)、皮疹(1%)、食慾下降(1%)。
TAK-788(每日一次，每次160mg)對EGFR外顯子20插入突變的患者俱有抗腫瘤活性，患者的ORR為43%，中位PFS為7.3個月;
TAK-788的不良反應與其他EGFR TKIs一致，且是可控的。