坦羅莫司

坦羅莫司（Temsirolimus）說明書
通用名：坦羅莫司
商品名稱：Torisel
全部名稱 ：坦羅莫司，替西羅莫司，馱瑞塞爾，坦西莫司，Temsirolimus，Torisel

適應症：
適用於晚期腎細胞癌的治療。

用法用量：
（1）推薦劑量：
對晚期腎細胞癌TORISEL的推薦劑量是25 mg，歷時30-60min輸注，每週1次。堅持治療直到疾病進展或不耐受。
（2）預先給藥：
每次給藥前需進行預防性靜脈輸注25-30mg苯海拉明(或其他抗組胺劑)，歷時約30min。
(3)劑量調整：
當中性粒細胞絕對計數(ANC) < 1,000/mm3，血小板計數< 75,000/mm3，或NCICTCAE 3
級或更大不良反應時，暫停給藥。一旦毒性已解決至2級或更低，可恢復Torisel給藥，以5mg/週的梯度對劑量進行調整，並保證給藥劑量不低於15mg/週。

不良反應：
嚴重的不良反應包括：超敏反應、高血糖/葡萄糖耐受不良、肝受損、感染、間質性肺疾病、高血脂、腸穿孔、腎衰、顱內出血等。
最常見(≥ 30%)
不良反應包括：皮疹，虛弱，粘膜炎，噁心，水腫，和厭食。用TORISEL最常見觀察到(≥ 30%)實驗室異常是貧血，高血糖，高脂血症，高甘油三酯血症，淋巴細胞減少，鹼性磷酸酶升高，血清肌酐升高，低磷血症，血小板減少症，AST升高和白細胞減少症。

禁忌：
膽紅素>1.5×ULN的患者禁用TORISEL。

注意事項：
（1）超敏性反應：接受TORISEL治療的患者中曾觀察到超敏性反應症狀表現包括但不限於：過敏反應，呼吸困難，臉紅和胸痛。對西羅莫司[sirolimus]脂化物或其代謝物(包括西羅莫司)，聚山梨醇80或對TORISEL中任何組分有超敏反應的患者需謹慎使用TORISEL。在靜脈西羅莫司脂化物輸注開始前應給予患者一種H1抗組織胺。對抗組織胺有超敏性的患者，或為其它醫療原因不能接受一種抗組織胺的患者，需謹慎使用TORISEL。如患者輸注TORISEL期間發生超敏性反應，應停止輸注和應觀察患者至少30至60分鐘(依賴於反應嚴重性)。經醫生判斷，可恢復治療。如既往未給予H1-受體拮抗劑或H2-受體拮抗劑的患者，須在Torisel輸注前的30min，重新給藥。並歷時60min完成Torisel輸注。
（2）肝受損：輕度肝損傷的患者須謹慎使用。膽紅素>1.5×ULN患者禁用。如在有輕度肝受損患者(膽紅素>1–1.5 x ULN或AST>ULN且膽紅素≤ULN)中如必須給予TORISEL，減低TORISEL劑量至15 mg/週。
（3）高血糖/葡萄糖耐受不良：TORISEL的使用很可能導致血清葡萄糖增加。用TORISEL治療前和期間應檢驗血清葡萄糖。當出現嚴重口渴或尿頻、尿量增加時需報告給醫生。
（4）感染：TORISEL的使用可能導致免疫抑制。應仔細觀察患者感染的發生。
（5）間質性肺疾病：間質性肺疾病的情況，在接受TORISEL患者中有時導致死亡。有些患者在CT斷層掃描和胸片檢查是沒有無浸潤的症狀或症狀較輕，其他症狀表現為呼吸困難、咳嗽、缺氧和發熱。有些患者需要暫停給藥，並接受皮質激素或抗生素治療，有些患者需要繼續治療，無需其他干預。建議患者及時報告出現的呼吸症狀或惡化呼吸症狀。
（6）高脂血症：TORISEL的使用很可能導致血清甘油三酯和膽固醇增加。用TORISEL治療前和期間應檢驗血清膽固醇和甘油三酯。
（7）腸穿孔：在接受TORISEL患者中發生致命性腸穿孔病例。這些患者有發熱，腹痛，代謝性酸中毒，血便，腹瀉，或急腹症。應建議患者即使報告任何新腹痛或血便或惡化的症狀。
（8）腎衰：在一些出現疾病快速進展和急性腎功能衰竭的病例中，尚未明確時候跟接受Torisel治療有關，並且這些病例中有些患者對透析無治療反應。
（9）傷口癒合並發症：TORISEL的使用曾伴隨傷口癒合異常。所以，在手術期間使用TORISEL應謹慎對待。
（10）顱內出血：中樞神經系統腫瘤患者（原發性或轉移性中樞神經系統腫瘤）和接受抗凝治療的患者在接受Torisel治療時可能使顱內出血的風險增高（有可能是致命性的）。
(11)與CYP3A誘導劑或抑製劑同時給藥：誘導CYP3A代謝藥物：強CYP3A4/5強誘導劑，例如地塞米松[dexamethasone]，卡馬西平[carbamazepine]，苯妥英[phenytoin]，苯巴比妥[Phenobarbital]，利福平[rifampin]，利福布汀[rifabutin]，和rifampacin可能減低活性代謝物西羅莫司的暴露。如不能給予另外治療，應考慮調整劑量。不能確定聖約翰草是否可以降低Torisel的血液濃度。因此，患者在用藥期間避免同時服用聖約翰草。抑制CYP3A代謝藥物：強CYP3A4抑製劑，例如阿扎那韋，克拉黴素，印地那韋，
伊曲康唑，酮康唑，奈法唑酮，那非那韋，利托那韋，沙奎那韋，和泰利黴素可能增加活性代謝物西羅莫司的血濃度。如不能給予另外治療，應考慮調整劑量。
(12)TORISEL與舒尼替尼的同時使用: TORISEL和舒尼替尼[sunitinib]聯用導致劑量限制毒性(3/4級紅斑丘疹，和痛風/蜂窩組織炎需要住院)。在一項1期研究中TORISEL劑量為15 mg IV每周和舒尼替尼25 mg 口服每天(第1-28 天用藥，隨後2週不用藥),3個患者中有2個觀察到具有劑量限制毒性的不良反應。
(13)接種疫苗: 在TORISEL治療期間應避免接種疫苗並避免與接種疫苗的人進行密切接觸。活疫苗的實例為：鼻滴流感，麻疹，腮腺炎，風疹，口服脊髓灰質炎，BCG，黃熱病，水痘和TY21a傷寒疫苗。
（14）妊娠：建議具有生殖能力的女性在治療期間和完成治療後的3個月必須採取有效的避孕措施。男性在治療期間和完成治療後的3個月必須採取有效的避孕措施。
（15）監視性實驗室檢驗在一項隨機的三級臨床試驗中，每週對患者進行一次全血細胞計數、每兩週對進行一次抽血檢驗。根據醫生的判斷對Torisel治療患者進行實驗室監視。
（16）老年人用藥：基於一項三期臨床的結果，老年患者可能更容易出現腹瀉、水腫、肺炎等不良反應。

貯藏：
藥盒的儲存在2℃8°C(36°46°F)冰箱中,避光保存。

作用機制：
Temsirolimus是一種mTOR(雷帕黴素靶蛋白)的抑製劑。 Temsirolimus與一種細胞內蛋白(FKBP-12)結合,而蛋白-藥物複合物抑制控制細胞分裂的mTOR的活性。 mTOR活性的抑製作用導致在被處理腫瘤細胞中一種G1生長停滯。當mTOR被抑制,其磷酸化p70s6k和S6核醣體蛋白能力,在PI3激酶/AKT通路中mTOR的下游被阻斷。在用腎細胞癌細胞株體外研究,西羅莫司脂化物抑制mTOR的活性和導致缺氧誘導因子HIF-1和HIF-2,和血管內皮生長因子水平減低。

療效和安全：
體外研究中發現，本品可抑制mTOR激酶後導致一定的血管生長因子(如血管內皮生長因子)水平下降，進而阻止新生血管的發展，也是目前惟一能顯著延長患者生存期的藥物。共有626例來自26個國家209個地區的腎細胞癌患者入組該藥的IIl期臨床試驗，隨機進入乾擾素治療組(3×106—18×106U，每週3次，SC)、Torisel治療組(25mg，每週1次，iv)和Torisel+干擾素組(Torisel15mg，每週1次，iv，干擾素6×106U，每週3次，SC)。結果顯示，Torisel比干擾素顯著延長患者生存率達49％(10．9V8．7．3個月，P=0．0078)；在次級評價指標上，Torisel比僅干擾素顯著延長患者的無進展(病情不進一步惡化)生存期(5．5VS．3．1個月，P=0．0001)。