普拉曲沙

【藥品名稱】

通用名稱：普拉曲沙注射液

商品名稱：富洛特

英文名稱： Pralatrexate Injection

漢語拼音： Pulaqusha Zhusheye

【性狀】

本品為黃色澄明液體。

【適應症】

本品用於治療復發性或難治性外周 T 細胞淋巴瘤(PTCL)成人患者。

該適應症基於單臂臨床試驗的客觀緩解率結果的附條件批准。尚未明確接受本品治療後無進展生存期或總生存期方面的臨床獲益。

【規格】

1ml: 20mg

【用法用量】

治療前的維生素補充

葉酸：患者應在普拉曲沙首次給藥之前 10 天開始服用葉酸， 每日一次，每次 1.0-1.25 mg。整個治療期間應持續補充葉酸，直至普拉曲沙末次給藥 30 天后結束。

維生素 B12：患者應在普拉曲沙首次給藥之前 10 週之內，接受一次維生素 B12(1 mg)肌肉注射，之後為每 8-10 週一次。後續維生素 B12注射可以在普拉曲沙治療當天進行。

本品推薦劑量為 30 mg/m2，在 3-5 分鐘內經 0.9%氯化鈉注射液靜脈輸液管側口進行靜脈推注，每週一次，連續給藥 6 週，停藥一周，7 週為一個療程，直至出現疾病進展或不可接受的毒性。

監測和劑量調整出現嚴重或不能耐受的藥物不良反應時，應暫停給藥、減少劑量或終止治療。

監測需要在基線時以及給藥後每週監測全血細胞計數和粘膜炎的嚴重程度。每個療程的首次及第四次給藥之前，應進行血生化檢查，包括肝腎功能檢查。

劑量調整的建議在本品用藥之前：粘膜炎應≤ 1 級。

首次用藥時血小板計數應 ≥ 100×109 /L，且後續用藥時均應 ≥ 50×109 / L。

中性粒細胞絕對計數(ANC)應≥ 1.0×109 / L。

可根據患者耐受情況暫停給藥或減少劑量。不得在療程結束時補充暫停的劑量;如因毒性而減少劑量，不得再增加劑量。對於劑量調整和暫停給藥。

【不良反應】

由於臨床研究是在各種不同試驗條件下實施的，因此在一種藥物的臨床研究中觀察到的不良反應發生率無法與另一種藥物臨床研究中的發生率進行直接比較，也不能完全反映出臨床實踐中的真實發生率。

境外臨床試驗經驗

在 PDX-008 單臂臨床研究中，對 111 例接受普拉曲沙單藥治療的複發或難治性 PTCL患者進行了安全性評價，普拉曲沙起始劑量為 30 mg/m2，每週一次，連續給藥 6 週，停藥一周，7 週為一個療程。治療的中位持續時間為 70 天(範圍為 1 - 540 天)。

最常見的不良反應

最常見不良反應(不考慮因果關係)為粘膜炎、血小板減少症、噁心、貧血、疲勞、中性粒細胞減少症、鼻衄。

中國臨床試驗經驗

在中國開展的一項 III 期單臂臨床試驗 FOT12-CN-301，評價了 71 例復發或難治性外周 T 細胞淋巴瘤(PTCL)患者使用普拉曲沙注射液的安全性。這 71 例患者至少接受一次普拉曲沙注射液，起始劑量均為 30mg/ m2，每週一次，連續給藥 6 週，停藥一周，7 週為一個療程。至數據截止日期即所有患者完成 5 個週期的治療，平均持續治療時間為 18.5週，平均治療週期數為 3.6 個週期，平均相對劑量強度為 80.4%。 (以下數據僅代表來自中國 FOT12-CN-301 臨床研究有限的數據，由於該研究納入患者數有限，無法代表上市後臨床真實用藥數據)。

常見的不良反應(發生率≥10%)

總共 70 例(98.6%)受試者發生了 1569 例 TEAE，其中大多數為 CTCAE 1 或 2 級。最常見(發生率≥10%)的不良反應為口腔粘膜炎(64.8%)、貧血(45.1%)、丙氨酸轉氨酶升高(39.4%)、白細胞計數下降(36.6%)、血小板減少症(36.6%)、血小板計數下降(35.2%)、中性粒細胞減少症(31.0%)、中性粒細胞計數下降(29.6%)、天冬氨酸轉氨酶升高(26.8%)、噁心(26.8%)、粘膜炎症(21.1%)、皮疹(19.7%)、嘔吐(19.7%)、白細胞減少症(18.3%)、食慾下降(14.1%)、發熱(14.1%)、上呼吸道感染(14.1%)、腹瀉(11.3%)和疲勞(11.3%)。

≥3 級的常見不良反應(發生率≥10%)

52 例(73.2%)患者發生了 223 例次 3 級或 3 級以上的不良反應。其中最常見(發生率≥10%)的不良反應為血小板計數下降 23.9%，貧血 21.1%，血小板減少症 19.7%，口腔粘膜炎 19.7%，中性粒細胞減少症 16.9%，白細胞計數下降 16.9%，中性粒細胞計數下降 12.7%和白細胞減少症 11.3%。

嚴重不良反應

27 例(38.0%)患者發生了嚴重不良反應。其中至少有 2 例患者發生的事件包括血小板計數下降(14.1%)，肺部感染(5.6%)，血小板減少症(5.6%)，肺炎(4.2%)，口腔粘膜炎(4.2%)、發熱性中性粒細胞減少症(2.8%)和全血細胞減少症(2.8%)。

導致減少劑量、暫停給藥或終止治療

32 例(45.1%)患者由於不良事件而降低普拉曲沙的劑量，其中發生率≥2%包括口腔粘膜炎(25.4%)、粘膜炎症(9.9%)、丙氨酸轉氨酶升高(4.2%)、血小板減少症(2.8%)和皮疹(2.8%)。

55 例(77.5%)患者由於不良事件暫停給予普拉曲沙治療。最常見(發生率≥10%)的不良事件為口腔粘膜炎(47.9%)、血小板減少症(18.3%)、血小板計數下降(16.9%)、粘膜炎症(15.5%)、中性粒細胞減少症(11.3%)。

10 例(14.1%)患者由於不良事件終止普拉曲沙治療。這些不良事件分別為口腔粘膜炎(4.2%)，肺部感染(2.8%)，血小板計數下降(2.8%)，腹瀉(1.4%)，發熱性中性粒細胞減少症(1.4%)，胃腸道潰瘍(1.4%)，低鉀血症(1.4%)，中性粒細胞計數下降(1.4%)，肺炎(1.4%)，發熱(1.4%)和白細胞計數下降(1.4)%。

【注意事項】

骨髓抑制

本品可導致骨髓抑制，表現為血小板減少症、中性粒細胞減少症和/或貧血。需要監測全血細胞計數，並在每次給藥前(參見【用法用量】)根據 ANC 和血小板計數，暫停給藥和/或減少劑量。給予維生素 B12並指導患者服用葉酸以降低治療相關的血液學毒性風險(參見【用法用量】和【不良反應】)。

粘膜炎

本品可引起粘膜炎。應每週監測粘膜炎，如果發生≥ 2 級粘膜炎，需要暫停給藥和/或減少劑量。給予維生素 B12並指導患者服用葉酸以降低粘膜炎風險(參見【用法用量】和【不良反應】)。每次普拉曲沙治療開始前，必須徹底檢查口腔。整個普拉曲沙治療期間必須保持良好的口腔衛生(定期漱口、牙齒衛生)。推薦在大劑量化療前進行全面的口腔評估，以消除牙源性和非牙源性感染源。應持續用溫水軟毛牙刷刷牙，每天兩次或三次。牙刷應定期更換，特別是在中性粒細胞數減少期間需要及時更換。可使用聚維酮碘溶液作為藥用漱口水預防口腔潰瘍。患者出現潰瘍後，每天進餐後即刻口腔清潔，使用小頭軟毛牙刷，刺激性小的牙膏。餐後使用 4%碳酸氫鈉含漱劑或 0.12%氯己定含漱劑，每次 10mL，含漱 3-5 分鐘，之後可使用 0.1%曲安奈德口內膏塗佈於潰瘍處，3 次/天，促進癒合。根據患者病情，可給予鎮痛藥物、抗感染藥物等。

皮膚反應

本品可引起嚴重皮膚反應，可能導致死亡。這些皮膚反應在臨床研究(14/663 例患者[2.1%])和上市後用藥經驗中已有報告，包括剝脫性皮炎、皮膚壞死、潰瘍和中毒性表皮壞死松解症(TEN)。廣泛皮膚受累或有皮膚不良反應史的患者發生風險最大。首發體徵通常出現在治療的早期，這些症狀可能會隨著進一步治療而加重或惡化，還可能會擴散到已知淋巴瘤的皮膚和皮下部位。應密切監測患者的皮膚反應，嚴重時應暫停或終止使用本品。

腫瘤溶解綜合徵

本品可引起腫瘤溶解綜合徵(TLS)。需監測 TLS 風險增加的患者並及時治療。至 2019年 9 月 23 日，全球共收集 8 例腫瘤溶解綜合徵的病例(4 例來源於臨床研究，4 例來源於上市後)，其中 7 例為嚴重病例。 8 例病例中，1 例結局為死亡，4 例痊癒，1 例沒有痊癒，2 例未知。

肺炎/肺部感染

已有患者使用本品後發生肺部感染/肺炎。所有報告病例均因病史、伴隨化療、基礎疾病或年齡而混淆不清。有些病例的結果是致命的。

肝毒性

本品可引起肝毒性和肝功能檢查異常。持續性肝功能檢查異常可能提示肝毒性，需調整劑量或停藥。需監測肝功能檢查結果，根據肝毒性的嚴重程度暫停給藥直至恢復、調整劑量或終止治療。輕度肝臟損傷停藥後迅速恢復。重度需保肝藥物治療，可考慮早期乙酰半胱氨酸(NAC)清除自由基，糖皮質激素需嚴格掌握適應證謹慎選擇。普拉曲沙淋巴瘤臨床試驗中，排除了具有以下實驗室值的患者：總膽紅素> 1.5 mg/dL;天冬氨酸氨基轉移酶(AST)或丙氨酸氨基轉移酶(ALT)> 2.5 倍正常值上限(ULN);AST 或 ALT > 5 倍 ULN(如果有肝受累的淋巴瘤病史記錄)(參見【用法用量】)。

腎功能受損時的毒性增加風險

中度至重度腎功能受損患者暴露和毒性增加的風險可能更大。需監測患者的腎功能和全身毒性，並相應地調整劑量(參見【用法用量】)。

正在接受透析的終末期腎病(ESRD)患者，接受本品治療後出現了嚴重藥物不良反應，包括中毒性表皮壞死松解症和粘膜炎。終末期腎病患者(包括進行透析的患者)應避免使用本品，除非潛在獲益超過潛在風險(參見【不良反應】和【藥代動力學】)。

對駕駛和使用機器能力的影響

尚未進行相關研究。應告知患者在本品治療期間可能會出現疲乏、視物模糊或頭暈。

應建議患者在出現上述任何不良反應時，不要駕駛或使用機器。

藥物處置、製備和給藥的注意事項普拉曲沙是一種細胞毒性抗癌藥物，在藥物溶液處置、製備和給藥時，應當小心，建議佩戴手套，並穿戴其它防護服。如果藥液接觸到皮膚，應立即用肥皂和水徹底清洗。如果接觸到粘膜，用水徹底沖洗。

本品為無防腐劑、無菌、等滲、無熱原的澄清黃色胃腸道外給藥水溶液，包裝於單劑量透明玻璃瓶(I 型)中，用於靜脈給藥。每 1 mL 注射液含 20 mg 普拉曲沙、足量達到等滲效果(280-300 mOsm)的氯化鈉、足量的氫氧化鈉，需要時，可加入鹽酸以調整和維持 pH 在 7.5-8.5。本品不含防腐劑，僅供單次使用。計算所需的普拉曲沙劑量，在無菌環境中用注射器抽取後，立即使用。本品不得稀釋。在抽取所需劑量後，應丟棄含有未使用藥液的西林瓶。

溶液和容器允許時，給藥前應對注射液的顆粒物和變色情況進行目檢。如果有顆粒物或變色，不得使用。

未開封的藥瓶從冰箱冷藏環境中取出，可以在高達 30℃下單次貯存穩定長達 120 小時。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】

妊娠用藥

胚胎-胎兒毒性

孕婦使用本品可能對胎兒造成傷害。大鼠和家兔研究結果顯示普拉曲沙具有胚胎毒性和胎仔毒性。如果患者在妊娠期間使用本品，或者患者在服用本品期間懷孕，應告知患者本品對胎兒潛在的危害。

哺乳期用藥

目前尚不清楚普拉曲沙是否會分泌到乳汁中。由於許多藥物可分泌至乳汁中，且普拉曲沙對嬰兒有潛在嚴重不良反應，因此，需要考慮普拉曲沙對母親的重要性來決定是否中止哺乳或者終止用藥。

【兒童用藥】

本品的臨床研究中不包括兒童患者。有關普拉曲沙在兒童患者中的安全性和有效性尚未確定。

【老年用藥】

在 PTCL 有效性研究中，36%的患者(n = 40)年齡為 65 歲及以上，在有效性與安全性方面兩年齡組患者(< 65 歲與≥ 65 歲相比)無總體差異。由於腎排泄對普拉曲沙總清除率的促進作用(大約佔 34%)，年齡相關的腎功能衰退可能導致清除率降低和血漿暴露相應增加。一般而言，老年患者的劑量選擇應謹慎，這是因為老年患者的肝臟、腎臟或心功能下降，以及其伴隨疾病或接受其他藥物治療的機率更高。由於老年患者可能面臨更高的風險，應更加密切地監測。如發生暴露相關毒性，應暫停給藥、後續調整劑量或終止治療(參見【用法用量】、【注意事項】)。

【藥物相互作用】

尚未進行普拉曲沙與其他藥物之間的藥代動力學藥物-藥物相互作用的正式臨床評估。

在一項 I 期臨床研究中，研究了合併使用尿酸排泄劑丙磺舒(一種多轉運系統抑製劑，包括多藥耐藥性相關蛋白 2(MRP2)外排轉運蛋白)對普拉曲沙藥代動力學的影響。合併給予劑量遞增的丙磺舒導致普拉曲沙清除延遲及相應的暴露增加。

接受丙磺舒或可能影響相關轉運系統的其他藥物(例如 NSAIDs)的患者給予普拉曲沙時，由於藥物暴露增加，需密切監測患者的全身毒性體徵。體外研究顯示，在臨床合理預期濃度下，普拉曲沙不會誘導或抑制 CYP450 同工酶的活性。

體外研究顯示，在臨床合理預期濃度下，普拉曲沙是乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)、MRP2、多藥耐藥性相關蛋白 3(MRP3)和有機陰離子轉運蛋白 1B3(OATP1B3)轉運系統的底物。

普拉曲沙不是 P 糖蛋白(P-gp)、有機陰離子轉運蛋白 1B1(OATP1B1)、有機陽離子轉運體 2(OCT2)、有機陰離子轉運體 1(OAT1)和有機陰離子轉運體 3(OAT3)轉運體系統的底物。

體外研究顯示在臨床合理預期濃度下，普拉曲沙可抑制 MRP2 和 MRP3 轉運體系統([I]/IC50 > 0.1)。 MRP3 是可能影響依托泊苷和替尼泊苷轉運的轉運體。

體外研究顯示在臨床合理預期濃度下，普拉曲沙未顯著抑制 P-gp、BCRP、OCT2、OAT1、OAT3、OATP1B1 和 OATP1B3 轉運體系統。

【藥物過量】

對於本品用藥過量的治療方法，目前還不能提供具體信息。如果發生了用藥過量，應由主治醫生進行判斷並採取必要的支持性措施。根據普拉曲沙的作用機制，可以考慮立即給予亞葉酸進行治療。