貝美替尼

比美替尼(Binimetinib)說明書

通用名：比美替尼

商品名稱：Mektovi

全部名稱：比美替尼，貝美替尼，Binimetinib，Mektovi

適應症：

比美替尼是一種激酶抑製劑，與恩考芬尼聯合用於治療患有BRAF V600E或V600K突變的不可切除或轉移性黑色素瘤患者。

用法用量：

推薦劑量為口服45毫克，每日兩次，與恩考芬尼聯合使用直至疾病進展或不可接受的毒性。

不良反應：

>10%:

心血管：外周水腫(13%)、高血壓(11%)

中樞神經系統：疲勞(43%)、頭暈(15%)

皮膚科：皮疹(22%)

內分泌和代謝：γ-谷氨酰轉移酶升高(45%)，低鈉血症(18%)

胃腸道：噁心(41%)、腹瀉(36%)、嘔吐(30%)、腹痛(28%)、便秘(22%)

血液和腫瘤學：貧血(36%，3/4級：4%)，出血(19%，3/4級：3%)，白細胞減少(13%)，淋巴細胞減少(13%，3/4級：2%)，中性粒細胞減少(13%，3/4級：3%)

肝：血清丙氨酸轉氨酶升高(29%)，血清天冬氨酸轉氨酶升高(27%)，血清鹼性磷酸酶升高(21%)

神經肌肉和骨骼：血液樣本中的肌酸磷酸激酶增加(58%)

眼科：視力損害(20%)，視網膜色素改變(≤20%，視網膜色素上皮營養不良)，視網膜病變(≤20%，漿液性：視網膜脫離8%，黃斑水腫6%)

腎：血清肌酐升高(93%)

其他：發燒(18%)

1% - 10%:

心血管疾病：左室射血分數降低(7%)，靜脈血栓栓塞(6%)，肺栓塞(3%)

胃腸道：結腸炎(<10%)、便血(3%)、痔瘡出血(1%)

血液和腫瘤學：直腸出血(4%)

超敏反應：過敏(<10%)

神經肌肉和骨骼：脂膜炎(<10%)

眼科：葡萄膜炎(4%)

<1%：

上市後或病例報告：間質性肺病、肺炎、視網膜靜脈阻塞、橫紋肌溶解症

未定義頻率：

心血管：左心室功能不全

中樞神經系統：頭痛

禁忌：

無。

注意事項：

心臟毒性：接受比美替尼和恩考芬尼治療的患者有心肌病(表現為左心室功能不全，伴隨有症狀或無症狀的射血分數降低)的報導。已報告3級左心室功能不全。首次出現任何級別的左心室功能不全的中位時間為3.6個月(範圍：最多21個月)。大多數患者的心肌病都得到了緩解。在開始治療前、開始治療後一個月，然後在治療期間每2至3個月評估一次射血分數(通過超聲心動圖或MUGA掃描)。密切監測接受比美替尼治療的有心血管危險因素患者。根據嚴重程度，心肌病可能需要治療中斷、劑量減少或永久停藥。

胃腸毒性：比美替尼具有中等的催吐潛能;建議使用止吐藥來預防噁心和嘔吐。

出血：聯用比美替尼和恩考芬尼可能引起出血，包括≥3級出血。最常見的出血事件是胃腸道性質的，包括直腸出血、便血和痔瘡出血。還報告了致命的顱內出血(在新的或進行性腦轉移的情況下)。可能需要根據出血的嚴重程度中斷治療、減少劑量或永久停止治療。

肝毒性：聯用比美替尼和恩考芬尼可引起肝毒性;已報告3級或4級的ALT、AST和鹼性磷酸酶升高現象，但未報告3級或4級的總膽紅素升高現象。在治療開始前、治療期間每月以及臨床指示監測肝功能測試。根據嚴重程度，可能需要治療中斷、劑量減少或永久中斷治療。在基線檢查時，建議中度或重度肝損害患者減少劑量。

眼部毒性：聯用比美替尼和恩考芬尼可引起漿液性視網膜病變(包括視網膜脫離和黃斑水腫)，有症狀性漿液性視網膜病變的報導，但沒有出現失明。在臨床研究中，一些患者由於漿液性視網膜病變需要中斷治療或減少劑量，儘管不需要停藥。第一次漿液性視網膜病變事件(所有級別)開始的中位時間為1.2個月(範圍：最多17.5個月)。視網膜靜脈阻塞(RVO)是MEK抑製劑的一種已知的不良反應，可能與聯用比美替尼和恩考芬尼有關。在有RVO(視網膜靜脈阻塞)病史或RVO(視網膜靜脈阻塞)危險因素(包括不受控制的青光眼或高粘度或高凝綜合徵病史)的患者中，尚未確定比美替尼的安全性。據報導，雙藥連用的患者有葡萄膜炎，包括虹膜炎和虹膜睫狀體炎。每次就診時評估視覺症狀;定期進行眼科檢查，檢查是否有新的或惡化的視覺障礙(並跟踪新的或持續的眼科檢查結果)。對24小時內報告的急性視力喪失或其他視力障礙患者進行眼科評估。根據嚴重程度，眼部毒性可能需要中斷治療、減少劑量或永久停止治療。在有記錄的RVO(視網膜靜脈阻塞)患者中永久停用比美替尼。

肺毒性：在BRAF突變陽性黑色素瘤患者中接受比美替尼和恩考芬尼治療的間質性肺病(ILD)，包括肺炎。評估新的或進行性不明原因的肺部症狀是否可能為ILD(間質性肺病)。根據嚴重程度，可能需要中斷治療、減少劑量或永久中斷治療。

橫紋肌溶解症：CPK(血清磷酸肌酸激酶)升高常見。在治療開始前、治療期間定期監測CPK(血清磷酸肌酸激酶)和肌酐水平。根據嚴重程度，可能需要中斷治療、減少劑量或永久中止治療。

血栓栓塞：根據嚴重程度，血栓栓塞可能需要治療中斷、劑量減少或永久中斷。

聯合治療：與恩考芬尼(BRAF抑製劑)聯合使用可能會產生其他的毒性。如果恩考芬尼被永久停用，則停用比美替尼。

胎兒毒性：可能導致胎兒傷害。建議具有胎兒潛在風險的生殖潛力的女性並使用有效的避孕措施。

貯藏：

儲存於20°C至25°C(68°F至77°F);允許在15°C至30°C(59°F至86°F)之間偏移。

作用機制：

比美替尼是一種有絲分裂原激活的細胞外信號調節激酶1(MEK1)和MEK2活性的可逆抑製劑。 MEK蛋白是細胞外信號相關激酶(ERK)途徑的上游調節劑。在體外，比美替尼在無細胞試驗中抑制了ERK的磷化，並抑制了BRAF突變性黑色素瘤細胞。比美替尼和恩考替尼可以靶向於RAS，RAF，MEK，ERK途徑中的兩個不同的激酶。與單獨使用任何一種藥物相比，聯合給藥在體外對BRAF突變陽性細胞具有更高的抗增值活性。在小鼠中，對BRAF V600E突變黑素瘤同樣產生了更大的抗腫瘤活性。

安全與療效：

COLUMBUS是一項隨機，主動控制，開放標籤，多中心試驗。試驗主要評估了比美替尼聯合恩考芬尼治療BRAF V600E或V600K突變陽性的不可切除或轉移性黑色素瘤的療效：比美替尼與恩考芬尼聯合治療組與維莫非尼組中位無進展生存期(mPFS)對比為14.9個月 VS 7.3個月，聯合組將PFS提高了兩倍還要多;客觀緩解率(ORR)為63% VS 40%;緩解持續時間(DOR)為16.6個月 VS 12.3個月。該試驗PFS和OS數據顯示，在黑色素瘤靶向治療領域裡，新藥組合相比傳統單藥具有“空前優勢”。