尼洛替尼

尼洛替尼（Nilotinib）說明書
通用名：尼洛替尼
商品名稱：Tasigna
全部名稱：尼洛替尼，達希納，Nilotinib，Tasigna

適應症：
用於對既往治療（包括伊馬替尼）耐藥或不耐受的費城染色體陽性的慢性髓性白血病（Ph+CML）慢性期或加速期成人患者。

用法用量：
1、本品的初始治療應該在對CML患者有治療經驗的醫師指導下進行。
2、對伊馬替尼耐藥的定義是：伊馬替尼治療3個月未能達到完全血液學緩解、治療6個月未能達到細胞遺傳學緩解或治療12個月未能達到主要細胞遺傳學緩解，失去已經獲得的完全血液學緩解或細胞遺傳學緩解、疾病進展或出現耐藥的Bcr-Abl激酶突變。
3、對伊馬替尼不耐受的定義是：儘管採用了最佳支持治療，在任何劑量和/或治療期間，患者仍由於3或4級不良事件的持續存在而中止伊馬替尼治療；或者，儘管採用了最佳支持治療，與伊馬替尼治療相關的2級不良事件仍持續時間≥1個月，或反復發生超過3次，不論是否劑量減少或中止治療。
4、推薦劑量為每日2次，每次400mg，間隔約12小時，不得與食物一起服用。在服藥前至少2小時以及服藥後至少1小時內不得進食。
5、只要患者持續受益，本品治療應持續進行。
6、膠囊應用水完整吞服，不應咀嚼或吮吸，不應打開膠囊。手接觸膠囊後應立即清洗。小心不要吸入膠囊中的任何粉末（比如膠囊損壞），也不要讓藥粉接觸皮膚或粘膜。如果發生皮膚接觸，用肥皂和水清洗局部。如果眼睛接觸了藥粉，用水沖洗。如果膠囊中的藥粉撒出，應該用手套和可棄去的濕毛巾擦去，置於密封的容器中正確丟棄。
7、對於不能吞嚥膠囊的患者，可以把膠囊的內容物與一茶匙的蘋果醬混合在一起，混勻後應立即服用。蘋果醬不能超過一茶匙，同時不能食用除了蘋果醬以外的其他食物。
8、應遵醫囑治療。但如果錯過給藥，患者不得另外補充劑量，而是按照處方服用下一次劑量。
9、如果臨床需要，本品可與造血生長因子如EPO或G-CSF聯合使用，也可與羥基脲或阿那格雷聯用。
10、監測建議和劑量調整。
11、特殊劑量推薦：
（1）兒童和青少年：尚無在兒童或青少年中進行的臨床研究。所以不推薦用於治療小於18歲的患者。
（2）老年患者：對超過65歲的患者，不需要進行特殊的劑量調整。
（3）腎損害患者：尚未在腎損害患者中進行臨床研究。
（4）本品及其代謝產物只有少部分經腎排泄。所以預計腎損患者並不會出現總體清除率的降低。對腎損害患者，不需要進行劑量調整。
（5）肝損害患者：對轉氨酶超過正常值2.5倍或膽紅素升高超過正常值1.5倍的肝損害患者，不推薦本品治療。

不良反應：
> 10％
皮疹（33％）
頭痛（31％）
噁心（31％）
瘙癢症（29％）
疲勞（28％）
發火（24％）
腹瀉（22％）
便秘（21％）
嘔吐（21％）
關節痛（18％）
咳嗽（17％）
肢體疼痛（16％）
虛弱（14％）
肌肉痙攣（14％）
肌痛（14％）
腹痛（13％）
骨痛（13％）
背痛（12％）
呼吸困難（11％）
鼻咽炎（11％）
周圍水腫（11％）

1-10％
頭暈
失眠
感覺異常
QT間期延長

HTN
心悸
QT間期延長
高血糖
高鉀血症
低鎂血症
中性粒細胞減少
全血細胞減少

<1％
周圍動脈閉塞性疾病
腫瘤溶解綜合症
主動脈瓣硬化
膿腫
健忘症
脫水

上市後報告
感染：乙型肝炎病毒再激活
膿毒症，皮下膿腫，肛門膿腫，fur，足癬
血栓性微血管病

禁忌：
1、對本品活性物質或任何賦形劑成份過敏者。
2、伴有低鉀血症、低鎂血症或長QT綜合徵的患者禁用。

注意事項：
1、骨髓抑制：本品能引起3/4級血小板減少、中性粒細胞減少和貧血。在伊馬替尼耐藥或不耐受的CML患者中發生頻率更高，尤其是CML加速期患者。在最初的2個月，應每隔2週做一次全血細胞計數，之後可每個月檢測一次，或者在有臨床指徵時進行。骨髓抑制一般是可逆的，可以通過暫時停用本品或降低劑量來控制。
2、QT間期延長：已經顯示本品能延長心室復極，可通過心電圖上的QT間期檢測出來，呈劑量依賴性。 QT間期延長能夠引起尖端扭轉型室性心動過速，可能引起昏厥、驚厥和/或死亡。在基線時、服藥開始7天后、有臨床指徵時應定期做心電圖，在劑量調整之後也需要做心電圖。
3、本品禁用於低鉀血症和低鎂血症或長QT綜合徵的患者。在使用本品之前，應糾正低鉀血症和低鎂血症，並在治療期間定期監測電解質。如果本品與食物同時服用（為不適當的給藥方法），和/或與強效CYP3A4抑製劑和/或其他已知可潛在延長QT的藥物服用時，可能會出現有臨床意義的QT間期延長。因此，必須避免與食物共同服用，並應避免使用已知延長QT間期的藥物和強CYP3A4抑製劑。低鉀血症和低鎂血症的出現可能會增加患者QT間期延長的風險。
4、在新診斷的Ph+CML慢性期患者的III期研究中，本品300mg每日兩次劑量組中觀察到，穩態下的時均QTcF間期平均值與基線時相比變化為6毫秒。在推薦的300mg每日兩次劑量組中，沒有患者的絕對QTcF大於480毫秒，沒有觀察到尖端扭轉型室性心動過速事件。
5、在以伊馬替尼耐藥或不耐受的慢性期和加速期CML患者為對象的II期臨床研究中，受試者接受400mg每日兩次的尼洛替尼治療，據觀察，穩態下的時均QTcF間期平均值與基線時相比變化分別為5和8毫秒。在4位患者（在總患者中所佔比例500毫秒。
6、在以健康志願者為對象的暴露研究中，暴露量與患者中觀察到的暴露量可比，時均QTcF間期平均值去除安慰劑（影響）後較基線變化為7毫秒（CI±4毫秒）。沒有患者出現QTcF>450毫秒。此外，在試驗期間沒有觀察到臨床相關性心律失常。特別是，沒有觀察到尖端扭轉型室性心動過速（無論短暫性或持續性）。
7、在具有QTc延長或存在顯著QTc延長風險的患者中，要慎用本品，例如具有不可控製或臨床顯著性的心臟疾病患者，包括新近的心肌梗塞、充血性心力衰竭、不穩定型心絞痛或臨床顯著性心動過緩。
8、猝死：臨床試驗中，在接受本品治療的具有心髒病史或顯著心髒病風險的伊馬替尼耐藥或不耐受的慢性期或加速期的CML患者中，猝死事件較罕見（0、1至1%）。當與其他藥物合用時，除潛在惡性腫瘤之外的並發症出現頻率較高，室性複極化異常可能為主要因素。根據上市後的暴露量（患者-年），估計猝死自發報告率為每患者-年0、02%。在新診斷的Ph+CML慢性期患者的III期研究中，沒有猝死報告。
9、心血管事件：在一項新診斷的Ph+CML慢性期患者的隨機、III期的尼洛替尼研究中，以及上市後報告中已報導心血管事件。臨床試驗的48個月中位治療時間中，3/4級的心血管事件包括周圍動脈閉塞性疾病（300mg和400mg每日兩次劑量組發生率分別為1.1%和0、4%），缺血性心髒病（300mg和400mg每日兩次劑量組發生率分別為2.2%和3.2%），缺血性腦血管事件（300mg和400mg每日兩次劑量組發生率分別為0.7%和1.4%）。如果出現心血管事件的急性體徵或症狀，建議患者立即尋求治療。應評估患者的心血管狀態，在本品治療期間根據標準治療指南監測心血管風險因素，並積極治療。
10、血清脂肪酶升高：使用本品會引起血清脂肪酶升高。建議慎用於有胰腺炎病史的患者。應該定期監測血清脂肪酶水平。如果脂肪酶升高伴隨腹部症狀，應該中斷本品給藥，應給予適當診斷以排除胰腺炎。
11、肝功能異常：使用本品可能引起膽紅素、ALT/AST和鹼性磷酸酶升高，應定期進行肝功能檢測。
12、電解質異常：使用本品可能引起低磷、低鉀、高鉀、低鈣和低鈉血症。在開始使用本品之前必須糾正電解質異常，治療過程中應定期監測電解質。
13、藥物相互作用：避免使用CYP3A4強誘導劑或延長QT間期的藥物。如果患者必須使用這樣的藥物治療，應該考慮停止本品的服用；如果不能停止本品的治療，並需要同時服用上述藥物時，應密切監測QT間期。
14、本品與潛在CYP3A4誘導劑類藥物合併使用可能會使尼洛替尼暴露降低至有臨床相關性的程度。因此，在接受本品治療的患者中，合併用藥應該選擇CYP3A4誘導潛在性較低的替代治療藥物。
15、食物的作用：進食會使本品的生物利用度增加。本品不應與食物一起服用。服藥前2小時之內和服藥後1小時之內避免進食。任何時候都應該避免進食葡萄柚汁和其它已知的有抑制CYP3A4作用的食物。
16、對於不能吞下膠囊的患者，可以把膠囊的內容物與一茶匙的蘋果醬混合在一起，混合後應立即服用。蘋果醬不能超過一茶匙，同時不能食用除了蘋果醬以外的其他食物。
17、肝損害：肝損害對本品的藥代動力學有輕度影響。與對照組中肝功能正常的受試者相比較，在輕度、中度或重度肝損害患者中，單劑量本品給藥可導致AUC分別增長35%、35%和19%。穩態下本品的預測Cmax分別增加了29%、18%和22%。臨床研究中已經排除了ALT和/或AST>2、5（或>5，如果與疾病相關的話）倍正常值上限和/或總膽紅素>1、5倍正常值上限的患者。本品主要經肝代謝，因此，肝損害患者的暴露量可能增加，推薦在肝損害的患者中謹慎使用，並且應該密切監測這些患者的QT間期延長。
18、全胃切除：在全胃切除的患者中，本品的生物利用度可能會降低。在這類患者中應該考慮進行更為頻繁的隨訪。
19、溶瘤綜合徵：本品治療的患者中有發生溶瘤綜合徵的病例。大多數病例表現出疾病進展、高白細胞計數和/或脫水。由於可能發生溶瘤綜合徵（TLS），建議在開始本品治療前，糾正有臨床表現的脫水並治療高尿酸血症。
20、乳糖：本品含有乳糖，所以對於有遺傳性半乳糖不耐受問題、嚴重的乳糖缺陷或葡萄糖-半乳糖吸收障礙的患者，不推薦使用本品。
21、實驗室檢查：對接受本品的患者，應該根據醫生的判斷進行一定頻率的實驗室檢查。
（1）血脂：在新診斷的CML患者中進行的III期研究中，接受尼洛替尼400mg每日兩次的患者中有1.1%出現3或4級膽固醇升高；然而，在接受300mg每日兩次的劑量組中未見3或4級膽固醇升高。建議在開始本品治療前評估血脂，在治療期間如出現任何臨床指徵時也需進行評估。
（2）血糖：在新診斷的CML患者中進行的III期研究中，接受尼洛替尼400mg每日兩次的患者中有5、8%出現3或4級血糖升高；在接受300mg每日兩次的劑量組中6、5%出現3或4級血糖升高。建議在開始本品治療前評估血糖水平，在治療期間如出現任何臨床指徵時也需進行監測。如果檢查提示需要進行治療，醫生應根據當地實踐和治療指南進行治療。
22、對駕駛能力和操作機器能力的影響：尚未進行過本品對駕駛能力和操作機器能力的影響的研究。不良反應中如頭昏、噁心和嘔吐，在本品治療期間是有可能出現的，所以駕駛或操作機器時應該謹慎。
23、孕婦及哺乳期婦女用藥：
（1）育齡期婦女：育齡期婦女在接受本品期間以及治療結束後至少2週必須採取高效的避孕措施。
（2）妊娠：在妊娠婦女中，沒有使用本品的數據。動物研究沒有證據顯示致畸性，但是在引起母體毒性的劑量下，也觀察到胚胎毒性和胎兒毒性。在妊娠期間，不應該服用本品，如果有必要在妊娠期間使用，必須告知患者對胎兒的潛在毒性。在服用本品期間，男性患者和有妊娠可能的女性患者必須採用有效的避孕措施。
（3）哺乳：尚不清楚本品是否通過人乳汁排泄。動物研究顯示，本品會進入乳汁中。服用本品的婦女不應該哺乳。
（4）生育能力：尼洛替尼對於男性和女性生育能力的影響未知。動物實驗中，在雌性和雄性大鼠中給予最高試驗劑量（大約高於人類推薦劑量的5倍）時，沒有觀察到藥物對精子計數/活力及生育能力產生影響。
24、兒童用藥：尚無在兒童或青少年中進行的臨床研究。所以不推薦用於治療小於18歲的患者。
25、老年用藥：對超過65歲的患者，不需要進行特殊的劑量調整。
26、藥物過量：已有藥物過量的病例報告。有人將不明劑量的尼洛替尼膠囊與酒精和其他藥物一起吞服，結果導致中性粒細胞減少、嘔吐和困倦。當過量發生時，應密切觀察患者並給予適當的支持治療。

貯藏：
30℃以下保存。

作用機制：
1、尼洛替尼是一種BCR-ABL激酶抑製劑。尼洛替尼可結合併穩定ABL蛋白激酶位點的非活性構象。在體外，尼洛替尼抑制BCR-ABL激酶介導的鼠科白血病細胞系的增殖和來源於Ph+CML患者的細胞系增殖。在33個檢測的突變中，尼洛替尼能克服32個BCR-ABL激酶突變造成的伊馬替尼耐藥。由於這種生物化學活性，尼洛替尼選擇性抑制所有CML患者的BCR-ABL細胞系及費城染色體陽性原代白血病細胞增生及誘導細胞凋亡。尼洛替尼抑制以下這些激酶的自磷酸化：Bcr-Abl（20-60nM）、PDGFR（69nM）和c-Kit（210nM）。在體內，在鼠科BCR-ABL異種移植物模型中，尼洛替尼能減少腫瘤體積。在CML鼠科模型中，尼洛替尼作為單藥治療可降低腫瘤負荷，並延長口服給藥後的生存期。
2、在推薦的CML治療劑量條件下口服給藥後所達到的濃度範圍內，尼洛替尼對PDGF、Kit、CSF-1R、DDR及Ephrin受體激酶有抑製作用。此外，尼洛替尼對大多數其他檢測的蛋白激酶的影響很小或沒有影響，包括Src。

療效和安全：
體外研究顯示，能夠選擇性抑制bcr-aLl自磷酸化，降低野生型bcr-aLl和格列衛耐藥突變細胞的增殖和發育能力。達希納（尼洛替尼）的使用效果u2003採用達希納（尼洛替尼）治療對於大多數晚期CML患者都是有效的。對於加速期的患者，總體血液學反應率（白細胞計數正常化）為72%，而細胞遺傳學反應率（Ph染色體減少或消失）為48%。在急變期患者中，這兩種反應率分別為39%和27%。
Ⅱ期臨床研究表明，達希納（尼洛替尼）對46%的具有格列衛抗藥性的病人有效，且副作用更小，通常不會出現使用格列衛治療時常見的毒性反應（例如液體瀦留、體表水腫、體重增加）。達希納（尼洛替尼）的不良反應，研究人員認為，達希納（尼洛替尼）在總體上可以被很好地耐受。其常見的不良事件包括骨髓抑制、一過性血間接膽紅素升高症和皮疹。此外，研究人員還觀察到，使用達希納通常不會出現格列衛（伊馬替尼）治療時常見的毒性反應（例如液體瀦留、體表水腫、體重增加），或者極罕見的胸腔和心包積液。