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米哚妥林(Midostaurin)說明書
通用名：米哚妥林
商品名：Rydapt
全部名稱：米哚妥林，雷德帕斯，Rydapt，Midostaurin，Tauritmo
適應症
本產品適用於以下患者治療：
與標準的阿糖胞苷和柔紅黴素誘導和阿糖胞苷鞏固化療相結合，適用於新診斷的FLT3突變陽性的急性髓性白血病（AML）成人。
具有侵襲性系統性肥大細胞增多症（ASM），伴有血液腫瘤（SM-AHN）或肥大細胞白血病（MCL）的系統性肥大細胞增多症的成人。
用法用量
1.劑型與規格
Ｒydapt為軟膠囊劑，只有一種規格，每粒含米哚妥林25mg。
2.推薦劑量與服法
1）AML：患者在2個療程的誘導期(第1～3天)，靜脈推注鹽酸柔紅黴素和第1～7天靜脈滴注阿糖胞苷之後的第8～21天，與食物同服米哚妥林50mg，每日2次；其後是4個療程的鞏固治療期，於第1天、第3天和第5天，每12h靜脈滴注阿糖胞苷後的第8～21天，服米哚妥林50mg，每日2次；最後為維持治療期，共12個療程，服米哚妥林50mg，每日2次，直至疾病復發或不能耐受不良反應。
2）ASM、SM-AHN和MCL：患者與食物同服米哚妥林100mg，每日兩次，一個療程28天，直至疾病復發或不能耐受的不良反應。開始治療的前4週，至少每週監測患者的毒性反應；其後8週，每隔一周監測一次；繼續治療，每個月監測一次。
3.發生不良反應需要調整服藥劑量
ANC <1 x 10 ^ 9 / L（無MCL）或ANC <0.5 x 10 ^ 9 / L，基線ANC為0.5-1.5 x 10 ^ 9 / L
（1）中斷劑量直至ANC≥1×10 ^ 9 / L，然後以50 mg 每天2次恢復; 如果耐受，增加到100毫克每天2次
（2）如果低ANC持續超過21天並且懷疑與midostaurin有關，則停止
血小板計數<50 x 10 ^ 9 / L（無MCL）或<25 x 10 ^ 9 / L，基線為25-75 x 10 ^ 9 / L
（1）中斷給藥直至血小板計數≥50×10 ^ 9 / L，然後以50 mg 每天2次恢復; 如果耐受，增加到100毫克每天2次
（2）如果低血小板計數持續超過21天並且懷疑與midostaurin有關，則停止使用
血紅蛋白<8 g / L（無MCL）或危及生命的貧血，基線為8-10 g / L.
（1）中斷給藥直至血紅蛋白≥8g/ L，然後恢復50 mg 每天2次; 如果耐受，增加到100毫克每天2次
（2）如果低血小板計數持續超過21天並且懷疑與midostaurin有關，則停止使用
儘管有最佳的止吐療法，但仍有3至4級噁心和/或嘔吐
（1）中斷給藥3天（6劑），然後恢復50毫克每天2次; 如果耐受，增加到100毫克每天2次
其他3至4級非血液學毒性
（1）中斷劑量直至事件已解決至≤2級，然後以50 mg 每天2次恢復; 如果耐受，增加到100毫克每天2次
4.推薦服藥方法
為減少服藥後發生噁心和嘔吐的風險，在服藥前可預防性服止吐藥。米哚妥林每天2次服藥，約間隔12h；膠囊不可打開或壓碎，應整粒吞服；缺失一劑或服藥後嘔吐，當日不可補足劑量，應在預定的時間表服下一次劑量；若米哚妥林與可能延長QT間期的藥物同時服用，應採用心電圖評估QT間期。
不良反應
> 10％（AML）噁心（83％）
發熱性中性粒細胞減少症（83％）
低鈣血症（74％）
ALT增加，所有等級（71％）
粘膜炎（66％）
嘔吐（61％）
頭痛（46％）
瘀點（36％）
肌肉骨骼疼痛（33％）
鼻出血（28％）
器械相關感染（24％）
高鈉血症（21％）
上呼吸道感染（20％）
高血糖（20％）
ALT增加，3級和4級（20％）
痔瘡（15％）
關節痛（14％）
多汗症（14％）
延長aPTT（13％）
腎功能不全（12％）
失眠（12％）
噁心（82％）
高血糖（80％）
嘔吐（68％）
淋巴細胞減少症（66％）
白細胞減少症（61％）
貧血（60％）
腹瀉（54％）
血小板減少症（50％）
中性粒細胞減少症（49％）
水腫（40％）
鹼性磷酸酶增加（39％）
低鈣血症（39％）
脂肪酶增加（37％）
高尿酸血症（37％）
GGT增加（35％）
肌肉骨骼疼痛（35％）
低鈉血症（34％）
AST增加（32％）
ALT增加（31％）
疲勞（34％）
腹痛（34％）
上呼吸道感染（30％）
高膽紅素血症（29％）
低蛋白血症（27％）
發火（27％）
便秘（29％）
頭痛（26％）
低鉀血症（25％）
肌酐增加（25％）
高鉀血症（23％）
呼吸困難（23％）
低磷血症（22％）
澱粉酶增加（20％）
低鎂血症（20％）
關節痛（19％）
咳嗽（18％）
尿路感染（16％）
胃腸道出血（14％）
皮疹（14％）
頭暈（13％）
胸腔積液（13％）
鼻出血（12％）
QT延長（11％）
失眠（11％）
腎功能不全（11％）
高尿酸血症（8％）
高血壓（8％）
蜂窩織炎（7％）
真菌感染（7％）
皮膚乾燥（7％）
體重增加（7％）
胸腔積液（6％）
血栓形成（5％）
震顫（4％）
心包積液（4％）
高鈣血症（3％）
眼瞼水腫（3％）
肺炎（10％）
皰疹病毒感染（10％）
膿毒症（9％）
低血壓（9％）
發熱性中性粒細胞減少症（8％）
注意力不集中（7％）
震顫（6％）
血腫（6％）
心力衰竭（6％）
支氣管炎（6％）
消化不良（6％）
體重增加（6％）
挫傷（6％）
蜂窩織炎或丹毒（5％）
眩暈（5％）
寒戰（5％）
口咽痛（4％）
心肌梗死或缺血（4％）
超敏反應（4％）
精神狀態變化（4％）
肺水腫（3％）
胃炎（3％）
間質性肺病或肺炎（2％）
注意事項
1. 胚胎-胎兒毒性：根據作用機制和動物生殖研究的發現，妊娠期婦女服米哚妥林可能危害胎兒。動物研究表明，米哚妥林有致胚胎-胎仔毒性，包括後期致胚胎-胎仔死亡和降低胎仔出生後體質量，給予低於人用推薦劑量時，出現胎仔發育生長延遲。應忠告妊娠婦女對胎兒有潛在的風險。在米哚妥林治療開始前7d內，應檢驗有生殖潛能女性的妊娠狀態。忠告在米哚妥林治療期間和末次劑量後至少4個月，必須使用有效避孕措施，女性的男伴侶在米哚妥林治療期間和末次劑量後至少4個月應使用有效避孕措施。
2. 肺毒性患者：用米哚妥林單藥治療或與化療聯用治療時，曾發生間質性肺病和肺炎，有一些是致命的病例。應監測患者的肺部症狀。經受過間質性肺病或 肺炎的體徵或症狀後，沒有查清其感染的病原學之前，應終止服用。
3. 兒童用藥：尚未在兒童患者中確定米哚妥林的安全性和有效性，暫不推薦用藥。
4. 老年患者用藥：米哚妥林治療晚期SM的臨床研究在142例患者中，年齡≥65歲為45.1%(64/142)，年齡≥75歲為11.3%(16/142)。受試者年齡≥65歲與較年輕受試者間比較，未觀察到安全性或應答率有總體差別，但不排除老年患者個體有更大的敏感性。而治療AML的臨床研究中，沒有包括足夠數量年齡≥65歲的受試者，以確定這些患者是否與較年輕受試者有不同的反應。
存儲
儲存在25°C（77°F）; 允許的溫度為15-30°C（59-86°F）
存放在原包裝中以防潮。
治療效果
Rydapt是25年來首個批准用於治療AML的藥物。
此次獲得AML適應症是基於Ⅲ期PARIFY試驗結果。該試驗篩選3279名有FLT3突變患者，其中717名患者參加試驗。入組患者接受Rydapt聯合阿糖胞苷（cytarabine）+柔紅黴素（daunorubicin）治療。結果顯示Rydapt聯合治療可以顯著改善總生存時間（OS），減少23%的死亡風險。
Rydapt聯合治療組的中位無事件生存時間（EFS）與化療組比較顯著延長（8.2個月 vs 3.0個月）。
發生率超過20%的不良反應有粒細胞減少性發熱、噁心、嘔吐、粘膜炎、頭痛、肌肉骨骼痛、瘀點、設備相關感染、鼻出血、高血糖症、上呼吸道感染等。
獲得SM適應症是基於2個單組、開放性、多中心試驗結果，有效率分別達到21%和17%。