達沙替尼

達沙替尼（施達賽）說明書

通用名稱：達沙替尼

商品名稱：施達賽

全部名稱：達沙替尼,施達賽,Dasatinib,Spryce,Dasanix

【適應症】

本品用於治療對甲磺酸伊馬替尼耐藥，或不耐受的費城染色體陽性（Ph+）慢性髓細胞白血病（CML）慢性期、加速期和急變期（急粒變和急淋變）成年患者。

【規格】

50mg,100mg

【用法用量】

應當由具有白血病診斷和治療經驗的醫師進行治療。

PH+慢性期CML的患者推薦起始劑量為達沙替尼100mg,每日1次，口服。服用時間應當一致，早上或晚上均可。

PH+加速期、急變期（急粒變和急淋變）CML的患者推薦起始劑量為70mg，每日2次，分別於早晚口服（見【注意事項】）

片劑不得壓碎或切割，必須整片吞服。本品可與食物同服或空腹服用。

治療持續時間：在臨床試驗中，本品治療均持續至疾病進展或患者不再耐受該治療。尚未對達到完全細胞遺傳學緩解（CCyR）後停止治療的影響進行研究。

推薦根據患者的反應和耐受性情況進行劑量的增加或降低。

劑量遞增：

在成年Ph+CML患者的臨床試驗中，如果患者在推薦的起始劑量治療下未能達到血液學或細胞遺傳學緩解，則慢性期CML患者可以將劑量增加至140mg，每日1次，對於進展期（加速期和急變期）CML患者，可以將劑量增加至90mg,每日2次。

不良反應發生時的劑量調整：

骨髓抑制：

在臨床試驗中，骨髓抑制可以通過下列手段來處理：中斷給藥、劑量降低或終止研究治療。必要時給予血小板和紅細胞輸注。出現耐藥性骨髓抑制（如嗜中性粒細胞減少症狀持續超過7天）的可使用造血生長因子。

非血液學不良反應：

如果在達沙替尼用藥過程中發生了重度飛血液學不良反應，那麼必須停止治療，直至事件解決。隨後，治療可以以適當降低後的劑量重新開始，劑量降低的程度根據最初事件的嚴重程度來定。

兒童患者：由於缺少安全性和療效數據，不推薦本品用於兒童和18歲以下的青少年（見【藥理毒理】）“藥效學特點”）。

老年患者：在老年患者中沒有觀察到具有臨床意義的與年齡相關的藥代動力學方面的差異。沒有必要針對老年患者進行專門的劑量推薦。

肝功能損害：輕度、中度或重度肝功能損害的患者可以接受推薦的起始劑量。儘管如此，本品應慎用於肝功能損害的患者（見【注意事項】和【藥代動力學】）。

腎功能損害：尚未在腎功能降低的患者中進行本品的臨床試驗（實驗排除了血清肌酐濃度>1.5倍正常上限的患者）。由於達沙替尼及其代謝產物在腎臟的清除率<4%，因此，腎功能不全的患者預期不會出現全身清除率的降低。

【注意事項】

臨床相關的相互作用

達沙替尼是細胞色素P450（CYP）3A4的底物和抑製劑。因此，當與其它主要通過CYP3A4代謝或能夠調節CYP3A4活性的藥物同時使用時，有可能會出現相互作用（見【藥物相互作用】）。

達沙替尼與能夠強效抑制CYP3A4的藥物（例如酮康唑、曲康唑、紅黴素、克拉黴素、利托那韋、泰利黴素）同時使用可增加達沙替尼的暴露。因此，在接受達沙替尼治療的患者中，不推薦同時應用強效的CYP3A4抑製劑（見【藥物相互作用】）。

達沙替尼與可以誘導CYP3A4的藥物（例如地塞米松、苯妥英、卡馬西平、利福平、苯巴比妥或含有金絲桃素的中草藥製劑，也稱為聖約翰草）同時使用可大大降低達沙替尼的暴露，這可能會增加治療失敗的風險。因此，接受達沙替尼治療的患者，應該選擇那些對CYP3A4酶誘導較少的藥物進行聯用（見【藥物相互作用】）。

達沙替尼與CYP3A4底物同時使用可能會增加CYP3A4底物的暴露。因此，當達沙替尼與具有較窄治療指數的CYP3A4底物聯用時應當謹慎，這些底物包括阿司咪唑、特非那定、西沙必利、匹莫齊特、奎尼丁、芐普地爾或麥角生物鹼類（麥角胺、雙氫麥角胺）（見【藥物相互作用】）。

達沙替尼與組胺-2（H2）拮抗劑（例如法莫替丁）、質子泵抑製劑（例如奧美拉唑）或氫氧化鋁/氫氧化鎂同時使用可能會降低達沙替尼的暴露。因此，不推薦同時使用H2拮抗劑和質子泵抑製劑，同時，氫氧化鋁/氫氧化鎂製劑應在給與達沙替尼前至少2小時，或2小時後給藥（見【藥物相互作用】）。

重要不良反應

骨髓抑制：

達沙替尼治療會伴隨有貧血、中性粒細胞減少症和血小板減少症發生。進展期CML或Ph+ ALL患者中，這些事件比慢性期CML患者更為常見。前2個月內應每週進行一次全血細胞計數，隨後每月一次，或在有臨床指徵時進行。骨髓抑制通常都是可逆的，通過暫時停用達沙替尼或降低劑量即可（見【用法用量】和【不良反應】）。

在一項針對慢性期CML患者的III期劑量優化研究中，接受70mg，每日2次治療的患者中3級或4級的骨髓抑制要比接受100mg，每日1次治療的患者更為常見。

出血相關事件：

在所有臨床研究中，重度中樞神經系統（CNS）出血的發生率為<1%。有8個病例出現了​​致死性後果，其中6個病例均與通用毒性標準（CTC）的4級血小板減少症相關。 3級或4級的胃腸道出血的發生率為4%，通常都需要中斷治療並輸血。其它3級或4級出血的發生率為2%。大部分出血相關事件均伴隨有3級或4級的血小板減少症（見【不良反應】）。此外，體外和體內的血小板檢測提示，本品治療對血小板活化作用具有可逆的影響。

服用抑制血小板功能的藥物或抗凝劑的患者被從最初的本品臨床試驗中排除。在隨後的試驗中，如果患者的血小板計數]50,000-75,000/mm3]，那麼允許本品與抗凝劑、乙酰水楊酸和非甾體抗炎藥（NSAID）同時使用。如果患者需要服用抑制血小板功能的藥物或抗凝劑，那麼應當謹慎。

體液瀦留：

達沙替尼治療會伴有體液瀦留。在所有臨床研究中，3級或4級體液瀦留的發生率為10%，其中包括3級或4級胸腔積液和心包積液發生率分別為7%和1%。 3級或4級腹水和全身水腫的發生率均[1%。 3級或4級肺水腫的發生率為1%。出現提示胸腔積液症狀（例如呼吸困難或乾咳）的患者應當進行胸部X線的評價。重度的胸腔積液可能需要接受胸腔穿刺和吸氧。體液瀦留事件的常規處理方法是支持治療，包括利尿劑和短期的激素治療。雖然本品在老年患者中的安全性特點與其在年輕人群中類似，但是年齡≥65歲的患者更有可能出現體液瀦留和呼吸困難事件，應當對其進行嚴密的觀察。在兩項III期的劑量優化研究中，每日1次方案組患者中體液瀦留的發生率要低於每日2次方案組（見【不良反應】）。

QT間期延長：

體外數據表明，達沙替尼有可能會延長心室復極（QT間期）（見【藥理毒理】“臨床前安全性數據”）。在II期臨床試驗中接受達沙替尼治療的865例​​白血病患者中，使用Fridericia法校正的QTc間期（QTcF）自基線的平均改變為4-6msec；所有自基線平均改變的95%置信區間的上限均[7msec（見【不良反應】）。在臨床試驗中接受達沙替尼的2,182例患者中，14例（<1%）患者報告了QTc延長的不良反應。 21例（≤1%）患者的QTcF>500msec。達沙替尼應當慎用於出現或可能出現QTc延長的患者。這些患者包括低鉀血症或低鎂血症的患者、先天性QT延長綜合症的患者、正在服用抗心律失常藥物或其它可以導致QT延長藥物的患者，以及接受累積高劑量蒽環類藥物治療的患者。在給予達沙替尼治療前應當糾正低鉀血症或低鎂血症。

具有未控製或顯著心血管疾病的患者未入選至臨床研究中。

充血性心力衰竭、左心功能不全以及心肌梗塞：

接受達沙替尼治療的258例患者中有5.8%報告心臟不良反應，其中包括1.6%的患者報告心肌病、充血性心力衰竭、舒張功能不全、致死性心肌梗塞以及左心功能不全。對於那些伴有心功能不全體徵或症狀的患者需進行監測並給予適當治療。

乳糖

100mg日劑量的本品含有135mg乳糖一水合物，140mg日劑量的本品含有189mg乳糖一水合物。患有罕見的遺傳性半乳糖耐受不良、Lapp乳糖酶缺乏症或葡葡糖-半乳糖吸收不良的患者不應服用本品。

【禁忌】

對達沙替尼或任何一種輔料過敏的患者，禁用本品。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】

妊娠

目前尚無充分的達沙替尼用於妊娠婦女的數據。動物研究已經證實了該藥的生殖毒性（見【藥理毒理】）。達沙替尼對人體的潛在危險尚不明確。除非有明確的需要，否則本品不應用於妊娠婦女。如果在妊娠期間服用該藥，那麼患者必須被告知其對胎兒的潛在危險。

哺乳

目前有關達沙替尼通過人類或動物乳汁排泄的信息尚不足且有限。有關達沙替尼的物理化學數據和現有的藥效學/毒理學數據表明該藥可以分泌進入乳汁，並且無法排除其對哺乳嬰幼兒的危險。本品治療期間，應停止母乳喂養。

【兒童用藥】

由於缺少安全性和療效數據，不推薦本品用於兒童和18歲以下的青少年（見【藥理毒理】）

【老年用藥】

在老年患者中沒有觀察到具有臨床意義的與年齡相關的藥代動力學方面的差異。沒有必要針對老年患者進行專門的劑量推薦。雖然本品在老年患者中的安全性特徵與其在年輕人群中的安全性特徵類似，但是年齡≥65歲的患者更有可能出現體液瀦留和呼吸困難事件，應當對其進行密切的觀察。

【藥物相互作用】

可能增加達沙替尼血漿濃度的活性成分[/u]

體外研究表明，達沙替尼是CYP3A4的底物。達沙替尼與強效抑制CYP3A4的藥物（例如酮康唑、伊曲康唑、紅黴素、克拉黴素、利托那韋、泰利黴素）同時使用可增加達沙替尼的暴露。因此，在接受達沙替尼治療的患者中，不推薦經全身給予強效的CYP3A4抑製劑。

根據體外實驗的結果，在臨床相關的濃度下，達沙替尼與血漿蛋白的結合率大約是96%。尚未進行研究來評價達沙替尼與其它蛋白質結合藥物的相互作用。發生置換的可能性及其臨床意義尚不詳。

可能降低達沙替尼血漿濃度的活性成分

當達沙替尼在每晚給予600mg的利福平（強效CYP3A4誘導劑），連續給藥8天后，達沙替尼的AUC降低了82%。其它能夠誘導CYP3A4活性的藥物（例如地塞米松、苯妥英、卡馬西平、苯巴比妥或含金絲桃素的中草藥製劑例如聖約翰草）可能也會增加達沙替尼代謝並降低達沙替尼的血漿濃度。因此，不推薦強效CYP3A4誘導劑與達沙替尼同時使用。在適合接受利福平或其它CYP3A4誘導劑的患者中，應當使用其它酶誘導作用較低的藥物。

組胺2拮抗劑和質子泵抑製劑：

長期使用H2拮抗劑或質子泵抑製劑（例如法莫替丁和奧美拉唑）抑制胃酸分泌很有可能會降低達沙替尼的暴露。在一項針對健康受試者的單次給藥研究中，在單次給予本品前10小時給予法莫替丁可使達沙替尼暴露降低61%。在接受本品治療的患者中，應當考慮使用抗酸藥替換H2拮抗劑或質子泵抑製劑（見【注意事項】）。

抗酸藥：

非臨床數據證實，達沙替尼的溶解度依賴於pH值。在健康受試者中，氫氧化鋁/氫氧化鎂抗酸藥與本品同時使用可使單次給予本品的AUC降低55%，Cmax降低58%。然而，當在單次給予本品前2小時給予抗酸藥時，未觀察到達沙替尼的濃度或暴露發生相關的變化。因此，抗酸藥可在本品給藥前2小時或給藥後2小時服用（見【注意事項】）。

血漿濃度可被達沙替尼改變的活性成分

達沙替尼與CYP3A4底物同時使用可能會增加CYP3A4底物的暴露。在一項針對健康受試者的研究中，單次給予100mg的達沙替尼可以使辛伐他汀（已知的一種CYP3A4底物）的AUC和Cmax分別增加20%和37%。不能排除多次給予達沙替尼後會增加這種作用的可能性。因此，當達沙替尼與已知具有較窄治療指數的CYP3A4底物同時使用時應當謹慎，這些底物包括阿司咪唑、特非那定、西沙必利、匹莫齊特、奎尼丁、芐普地爾或麥角生物鹼類（麥角胺，雙氫麥角胺）（見【注意事項】）。

體外研究數據表明，達沙替尼具有與CYP2C8底物（如格列酮類）相互作用的潛在風險。

【藥物過量】

臨床研究中本品過量僅限於個案病例。 2例患者報告了用藥過量（280mg/天，持續1週），這兩個病例均出現顯著的血小板計數降低。由於達沙替尼會伴有3級或4級的骨髓抑制（見【注意事項】），攝入超過推薦劑量藥物的患者應當密切監測其骨髓抑制情況，並給予適當的支持性治療。

動物急性用藥過量與心臟毒性相關。心臟毒性證據包括囓齒類動物接受≥100 mg/kg（600 mg/m2）單次給藥後出現的心室肌壞死和瓣膜/心室/心房出血。猴接受≥10 mg/kg（120 mg/m2）單次給藥後出現的收縮壓和舒張壓升高的趨勢。

【藥理毒理】

藥效學特點

藥物治療學分組：蛋白激酶抑製劑，ATC編碼：L01XE06

達沙替尼抑制BCR-ABL激酶和SRC家族激酶以及許多其它選擇性的致癌激酶，包括c-KIT、ephrin（EPH）受體激酶和PDGFβ受體。達沙替尼是一種強效的、次納摩爾（subnanomolar）的BCR-ABL激酶抑製劑，其在0.6-0.8nM的濃度下具有較強的活性。它與BCR-ABL酶的無活性及有活性構型均可結合。

體外研究中，達沙替尼在表達各種伊馬替尼敏感和耐藥疾病的白血病細胞系中具有活性。這些非臨床研究的結果表明，達沙替尼可以克服由下列原因導致的伊馬替尼耐藥：BCR-ABL過表達、BCR-ABL激酶區域突變、激活包括SRC家族激酶（LYN，HCK）在內的其他信號通道，以及多藥耐藥基因過表達。此外，達沙替尼可在次納摩爾濃度下抑制SRC家族激酶。

在使用鼠CML模型所單獨進行的體內試驗中，達沙替尼能夠防止慢性期CML向急變期的進展，同時延長了荷瘤小鼠（源於生長在不同部位的患者CML細胞系，包括中樞神經系統）的生存期。

【藥代動力學】

基於229例健康成年受試者和106例患者（包括22例中國患者）評價了達沙替尼的藥代動力學。

吸收：

達沙替尼經口服後可被快速吸收，在0.5-3小時內達到峰值濃度。口服後，在25mg至120mg，每日2次的劑量範圍內，平均暴露（AUCτ）的增加大約與劑量的增加呈正比。患者中達沙替尼的總體平均終末半衰期大約為5-6小時。

來自健康受試者的數據表明，在高脂飲食30分鐘後單次給予100mg的達沙替尼可使達沙替尼的平均AUC增加14%。服用達沙替尼30分鐘前給予低脂飲食可使達沙替尼的平均AUC增加21%。所觀察到的食物作用並不能代表與臨床相關的暴露的改變。

分佈：

在患者中，達沙替尼具有較大的表觀分佈容積（2,505L），表明該藥物可以廣泛地分佈於血管外。體外試驗表明，達沙替尼在臨床相關的濃度下與血漿蛋白結合率大約為96%。

代謝：

達沙替尼在人體被廣泛地代謝，有多個酶參與了代謝產物的形成。在接受100mg的[[sup]14[/sup]C]標記的達沙替尼的健康受試者中，原形達沙替尼佔血漿中循環放射性的29%。血漿濃度和在體外測定的活性表明，達沙替尼的代謝產物不太可能在所觀察到的藥物藥理學活性中發揮主要作用。 CYP3A4是主要負責達沙替尼代謝的酶。

達沙替尼是CYP3A4的一種較弱的時間依賴性抑製劑。在臨床相關的濃度下，達沙替尼不能抑制CYP1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6或2E1。達沙替尼不是人類CYP酶的誘導劑。

清除：

該藥主要通過糞便清除，大部分是以代謝產物的形式。單次口服[[sup]14[/sup]C]標記的達沙替尼後，大約89%劑量在10天內清除，其中分別有4%和85%放射性從尿液和糞便中回收。原形的達沙替尼分別佔尿液和糞便中劑量的0.1%和19%，其餘的劑量為代謝產物。

肝腎功能損害：

一項達沙替尼單劑量藥代動力學研究本品對肝功能損害的影響，該研究比較了8名中度肝損害受試者接受50mg劑量，5名重度肝損害受試者接受20mg劑量，其劑量相當於健康受試者接受70mg劑量。對於相當於調整劑量為70mg的中度肝損害受試者，其達沙替尼平均Cmax和的AUC與正常肝功能受試者相比，分別減少了47%和8%。對於相當於調整劑量為70mg的重度肝損害受試者，其達沙替尼平均Cmax和的AUC與正常肝功能受試者相比，分別減少了43%和28%（見【用法用量】和【注意事項】）。

達沙替尼及其代謝產物很少通過腎臟清除。

【貯藏】

遮光，密封，常溫（10-30℃）保存。