伏立康唑

通用名稱：伏立康唑

商品名稱：Vorizol

全部名稱：伏立康唑，威凡，Voriconazole，Vorizol

適應症：

本品是一種廣譜的三唑類抗真菌藥，其適應症如下：治療侵襲性曲霉病。治療對氟康唑耐藥的念珠菌引起的嚴重侵襲性感染（包括克柔念珠菌）。治療由足放線病菌屬和鐮刀菌屬引起的嚴重感染。

用法用量：

先給予負荷劑量（第1個24小時） - 患者體重≥40 kg ：每12小時給藥1次，每次400 mg (適用於第1個24小時) ；患者體重<40 kg ：每12小時給藥1次，每次200 mg (適用於第1個24小時) 。然後給予維持劑量（開始用藥24小時以後） - 患者體重≥40 kg ：每日給藥2次，每次200 mg ；患者體重<40 kg ：每日給藥2次，每次100mg。

不良反應：

在治療試驗中最為常見的不良事件為視覺障礙、發熱、皮疹、噁心、嘔吐、腹瀉、頭痛、敗血症、周圍性水腫、腹痛以及呼吸功能紊亂。與治療有關的，導致停藥的最常見不良事件包括肝功能試驗值增高、皮疹和視覺障礙。

禁忌：

本品禁用於已知對伏立康唑或任何一種賦形劑有過敏史者。

注意事項：

1.視覺障礙：療程超過28天時伏立康唑對視覺功能的影響尚不清楚。如果連續治療超過28天，需監測視覺功能，包括視敏度、視力範圍以及色覺。

2.肝毒性：在臨床試驗中，伏立康唑治療組中嚴重的肝臟不良反應並不常見（包括肝炎，膽汁淤積和致死性的暴發性肝衰竭）。有報導肝毒性反應主要發生在伴有嚴重基礎疾病（主要為惡性血液病）的患者中。

3.肝臟反應，包括肝炎和黃疸，可以發生在無其它確定危險因素的患者中。通常停藥後肝功能異常即能好轉。

4.監測肝功能：在伏立康唑治療初及治療中均需檢查肝功能。患者在治療初以及在治療中發生肝功能異常時均必須常規監測肝功能，以防發生更嚴重的肝臟損害。監測應包括肝功能的實驗室檢查（特別是肝功能試驗和膽紅素）。如果臨床症狀體徵與肝病發展相一致，應考慮停藥。

5.孕婦：伏立康唑應用於孕婦時可導致胎兒損害。生殖研究表明：在10mg/kg(按照mg/m2計算，相當於0.3倍的推薦維持劑量)的劑量下,伏立康唑對大鼠有致畸作用（腭裂、腎積水/輸尿管積水）。在100mg/kg（6倍推薦維持劑量）的劑量下，伏立康唑對兔子具有胚胎毒性。對大鼠的其他影響包括骶尾骨、顱骨、恥骨、舌骨和多數肋骨的骨化減弱、胸骨節異常和輸尿管/腎盂擴張。任何劑量的伏立康唑都可使懷孕大鼠血雌二醇水平降低。在10mg/kg劑量下，伏立康唑還可使大鼠妊娠時間延長，難產，導致圍產期幼鼠死亡率增高。此外，伏立康唑可使兔子的胚胎死亡率增高，胎兔體重降低，骨骼變異率增高、頸肋和胸骨體外的骨化點增多。如在孕期使用伏立康唑，或在用藥期間懷孕，應告知患者本品對胎兒的潛在危險。

6.半乳糖不耐受：伏立康唑片劑中含有乳糖成分，罕見的，先天性的半乳糖不能耐受者、Lapp乳糖酶缺乏或葡萄糖－半乳糖吸收障礙者不宜應用本品。一般注意事項:一些吡咯類類藥物，包括伏立康唑，可引起心電圖QT間期的延長。在伏立康唑臨床研究及上市後的監測中，罕有發生尖端扭轉性室速的報導。

7.在伴有多種混合危險因素的重症患者中，例如伴有心肌病、低鉀血症、曾進行具有心臟毒性的化療以及同時應用其他可能引起尖端扭轉性室速的藥物，有發生尖端扭轉性室速的報導。在上述有潛在心律失常危險的患者中需慎用伏立康唑。

請仔細閱讀說明書並遵醫囑使用。

貯藏：

密封。

作用機制：

1.伏立康唑的作用機制是抑制真菌中由細胞色素P450介導的14α-甾醇去甲基化，從而抑制麥角甾醇的生物合成。體外試驗表明伏立康唑具有廣譜抗真菌作用。本品對念珠菌屬（包括耐氟康唑的克柔念珠菌，光滑念珠菌和白念珠菌耐藥株）具有抗菌作用，對所有檢測的曲菌屬真菌有殺菌作用。此外，伏立康唑在體外對其他致病性真菌也有殺菌作用，包括對現有抗真菌藥敏感性較低的菌屬，例如足放線病菌屬和鐮刀菌屬。動物實驗發現，伏立康唑的最低抑菌濃度值與其療效有關。但是在臨床研究中，最低抑菌濃度與臨床療效之間並無相關性，並且藥物的血濃度和臨床療效之間似乎也無相關性。這是吡咯類抗真菌藥的特點。

2.微生物學:臨床試驗表明伏立康唑對曲霉屬，包括黃曲霉、煙曲霉、土曲霉、黑曲霉、構巢曲霉；念珠菌屬，包括白色念珠菌、以及部分都柏林念珠菌、光滑念珠菌、C.incopicua、克柔念珠菌、近平滑念珠菌、熱帶念珠菌和吉利蒙念珠菌；足放線病菌屬，包括尖端足分支黴和多育足分支黴和鐮刀菌屬有臨床療效（好轉或治愈，參見後面的臨床經驗部分）。

3.其他伏立康唑治療有效（通常為治愈或好轉）的真菌感染包括鍊格孢屬、皮炎芽生菌、頭分裂芽生菌、支孢黴屬、粗球孢子菌、冠狀耳黴、新型隱球菌、喙狀明臍菌、棘狀外瓶黴、裴氏著色黴、足菌腫馬杜拉菌、擬青黴屬、青黴菌屬，包括馬尼弗氏青黴菌、爛木瓶黴、短帚黴和毛孢子菌屬，包括白色毛孢子菌感染。

4.體外試驗觀察到伏立康唑對以下臨床分離的真菌有抗菌作用，包括頂孢黴屬、鍊格孢屬、雙極黴屬、支孢瓶黴屬、Cladophialophoraspp.、莢膜組織胞漿菌。 0.05-2μg/ml的伏立康唑可以抑制大多數的菌株。體外試驗表明伏立康唑對彎孢黴屬和孢子絲菌屬有抗菌作用，但其臨床意義尚不清楚。治療前應採集標本進行真菌培養，並進行其他相關的實驗室檢查（血清學檢查和組織病理學檢查），以便分離和鑑定病原菌。在獲得培養結果和其他實驗室檢查結果以前必須先進行抗感染治療，但是一旦獲得結果，應據此調整用藥方案。已發現對伏立康唑敏感性減低的臨床菌株。但是，最低抑菌濃度值的增高並不一定導致臨床治療失敗，在對其他吡咯類藥物耐藥菌株所致的感染中，也有臨床治療有效者。由於臨床試驗中入選患者的複雜性，很難確定體外抗菌活性和臨床治療結果之間的關係。藥敏試驗中伏立康唑的臨界濃度尚未確立。耐藥性:關於念珠菌、曲霉菌、足放線病菌以及鐮刀菌屬對伏立康唑的體外耐藥情況尚無足夠的研究。

5.目前尚未知伏立康唑抗菌譜中的各類真菌耐藥性發展的情況。對氟康唑和伊曲康唑敏感性降低的真菌對伏立康唑的敏感性亦有可能降低，提示在這些吡咯類藥物中可能存在著交叉耐藥。交叉耐藥與臨床療效之間的關係尚未完全確立。如果臨床病例的分離菌呈現交叉耐藥，則可能需要更換其他抗真菌藥物治療。

療效和安全：

1.一般藥代動力學特點分別在健康受試者、特殊人群和患者中進行了伏立康唑的藥代動力學研究。對伴有曲霉病危險因素(主要為淋巴系統或造血組織的惡性腫瘤)的患者研究發現，每日2次口服伏立康唑，每次200mg或300mg，共14天，其藥代動力學特點（包括吸收快，吸收穩定，體內蓄積和非線性藥代動力學）與健康受試者一致。由於伏立康唑的代謝具有可飽和性,所以其藥代動力學呈非線性，暴露藥量增加的比例遠大於劑量增加的比例。因此如果口服劑量從每日2次，每次200mg增加到每日2次，每次300mg時，估計暴露量（AUCτ）平均增加2.5倍。當給予受試者推薦的負荷劑量（靜脈滴注或口服）後，24小時內其血藥濃度接近於穩態濃度。如不給予負荷劑量，僅為每日2次，多劑量給藥後大多數受試者的血藥濃度約在第6天時達到穩態。

2.吸收：口服本品吸收迅速而完全，給藥後1-2小時達血藥峰濃度。口服後絕對生物利用度約為96%。當多劑量給藥，且與高脂肪餐同時服用時，伏立康唑的血藥峰濃度和給藥間期的藥時曲線下面積分別減少34%和24%。胃液pH值改變對本品吸收無影響。分佈:穩態濃度下伏立康唑的分佈容積為4.6l/kg，提示本品在組織中廣泛分佈。血漿蛋白結合率約為58%。一項研究中，對8名患者的腦脊液進行了檢測，所有患者的腦脊液中均可檢測到伏立康唑。

3.代謝：體外試驗表明伏立康唑通過肝臟細胞色素P450同工酶，CYP2C19，CYP2C9和CYP3A4代謝。伏立康唑的藥代動力學個體間差異很大。體內研究表明CYP2C19在本品的代謝中有重要作用，這種酶具有基因多態性，例如：15-2的亞洲人屬於弱代謝者，而白人和黑人中的弱代謝者僅佔3-5%。

4.在健康白人和健康日本人中的研究表明：弱代謝者的藥物暴露量（AUCτ）平均比純合子強代謝者的暴露量高4倍，雜合子強代謝者的藥物暴露量比純合子強代謝者高2倍。伏立康唑的主要代謝產物為N-氧化物，在血漿中約佔72%。該代謝產物抗菌活性微弱，對伏立康唑的藥理作用無顯著影響。排泄：伏立康唑主要通過肝臟代謝，僅有少於2%的藥物以原形經尿排出。給予用放射性同位素標記過的伏立康唑後，多次靜脈滴注給藥者和多劑量口服給藥者中分別約有80%和83%的放射活性在尿中回收。絕大多數的放射活性（〉94%）在給藥（靜脈滴注或口服）後96小時內經尿排出。伏立康唑的終末半減期與劑量有關。口服200mg後終末半減期約為6小時。由於其非線性藥代動力學特點，終末半衰期值不能用於預測伏立康唑的蓄積或清除。