阿達木單抗

阿達木單抗(adalimumab)說明書

通用名：阿達木單抗

商品名稱：Humira

全部名稱：阿達木單抗，修美樂，adalimumab，Humira

適應症：

類風濕關節炎、強直性脊柱炎。

用法用量：

類風濕關節炎的成人患者：

建議用量為40mg阿達木單抗，每兩週皮下注射單劑量給藥。本品治療的過程中，應繼續使用甲氨蝶呤。

在本品的療程中可以繼續使用糖皮質激素、水楊酸類藥物、非甾體類抗炎藥或者鎮痛藥。在單一藥物治療時如某些患者出現治療效果下降可以將用藥劑量增加為每週注射40mg阿達木單抗以改善療效。中斷給藥——已有數據表明間隔70天或更長時間後再次使用本品，都會達到與中斷給藥之前相同程度的臨床應答與安全性。

強直性脊柱炎的成人患者：

建議用量為40mg 阿達木單抗，每兩週皮下注射劑量給藥。對於所有上述的適應證，已有數據表明通常在治療 12週內可獲得臨床應答，對在該治期間內未出現臨床應答的患者，應謹慎考慮是否繼續治療。

不良反應：

>10%:

中樞神經系統：頭痛(12%)

皮膚病：皮疹(6%-12%)

血液和腫瘤：抗核抗體滴度陽性(12%)

免疫：抗體發展(3%-26%)

感染：感染(兒童和青少年：45%)

局部反應：注射部位反應(5%-20%)

神經肌肉和骨骼：肌酸磷酸激酶增加(15%)

呼吸道：上呼吸道感染(17%)、鼻竇炎(11%)

1% - 10%:

心血管疾病：高血壓(5%)、心房顫動(<5%)、心律不齊(<5%)、胸痛(<5%)、冠心病(<5%)、深靜脈血栓形成(<5%)、高血壓性腦病(<5%)、心肌梗塞(<5%)、心悸(<5%)、心包積液(<5%)、心包炎(<5%)、周圍水腫(<5%)、硬膜下血腫(<5%)，暈厥(<5%)，心動過速(<5%)

中樞神經系統：神誌不清(<5%)、肌無力(<5%)、感覺異常(<5%)、軀體疼痛(<5%)

皮膚科：蜂窩織炎、丹毒

內分泌代謝：高脂血症(7%)、高膽固醇血症(6%)、脫水(<5%)、酮症(<5%)、月經疾病(<5%)、甲狀旁腺疾病(<5%)

胃腸道：噁心(9%)、腹痛(7%)、膽囊炎(<5%)、膽石症(<5%)、食管炎(<5%)、消化道出血(<5%)、嘔吐(<5%)、胃腸道憩室炎

泌尿生殖系統：尿路感染(≤8%)、血尿(5%)、膀胱炎(<5%)、盆腔疼痛(<5%)

血液和腫瘤：腺瘤(<5%)、粒細胞缺乏症(<5%)、副蛋白血症(<5%)、紅細胞增多症(<5%)、癌(包括乳腺、胃腸道、皮膚、泌尿生殖系統)、惡性淋巴瘤、惡性黑色素瘤

肝：血清鹼性磷酸酶升高(5%)，肝壞死(<5%)

過敏反應：超敏反應(兒童5%-6%，成人1%)

感染：嚴重感染(4%)、單純皰疹感染(≤4%)、帶狀皰疹感染(≤4%)、敗血症

神經肌肉和骨骼：背痛(6%)、關節炎(<5%)、關節病(<5%)、骨病(<5%)、骨折(<5%)、肢體疼痛(<5%)、肌肉痙攣(<5%)、肌無力(<5%)、骨壞死(<5%)、敗血性關節炎(<5%)、滑膜炎(<5%)、肌腱疾病(<5%)、震顫(<5%)、關節痛(3%;斑塊狀牛皮癬)

眼科：白內障(<5%)

腎：腎結石(<5%)，腎盂腎炎

呼吸系統：流感樣症狀(7%)、哮喘(<5%)、支氣管痙攣(<5%)、呼吸困難(<5%)、胸腔積液(<5%)、呼吸抑制(<5%)、咽炎(幼年特發性關節炎：≤4%)、肺炎(≤4%)、肺結核(包括潛在感染的重新激活;播散性、粟粒性、淋巴性、腹膜和肺)

其他：意外傷害(10%)，異常癒合(5%)，術後並發症(感染)

<1%：

上市後或病例報告：膿腫(四肢、肛周)、脫髮、肛裂、過敏性休克、過敏反應、貧血、血管性水腫、再生障礙性貧血、闌尾炎、乏力、細菌感染、基底細胞癌、眼瞼炎、支氣管炎、心力衰竭、循環性休克、血細胞減少、皮膚潰瘍、腹瀉、子宮內膜增生、嗜酸性粒細胞增多、發熱、真菌感染

禁忌：

已知對阿達木單抗或製劑任何成分過敏。

嚴重感染(如敗血症、肺結核、機會性感染)。

中重度心力衰竭(NYHA III/IV級)。

注意事項：

自身免疫性疾病：患者抗核抗體滴度呈陽性(基線為陰性)。罕見的自身免疫性疾病，包括狼瘡樣綜合徵，已經有報導。如果症狀出現，監測並停止症狀發展。

脫髓鞘疾病：已報告罕見的脫髓鞘疾病新發或惡化病例(如多發性硬化症、視神經炎、外周脫髓鞘疾病，包括格林-巴利綜合徵);中間葡萄膜炎與中樞性脫髓鞘疾病之間存在已知的關聯。如果患者在治療過程中出現外周或中樞神經系統脫髓鞘疾病，請考慮停止使用。對已有或近期發病的中樞或外周神經系統脫髓鞘疾病的患者慎用。

心力衰竭：阿達木單抗和其他腫瘤壞死因子阻滯劑已經報導了惡化和新發性心力衰竭(HF)。心衰或左心房功能減退患者慎用。在美國心臟協會的一份科學聲明中，TNF(腫瘤壞死因子)阻滯劑被確定為可能導致直接心肌毒性或加劇潛在心肌功能障礙(嚴重程度：重大)的藥物。

血液系統疾病：罕見的全血細胞減少和再生障礙性貧血的病例已報告。如果患者出現提示血液異常的體徵和症狀，必須建議患者就醫;如果確認有明顯的血液異常，則停止治療。對有明顯血液異常史的患者慎用。

乙型肝炎：乙型肝炎病毒(HBV)的罕見再激活在慢性攜帶者中發生，通常在接受免疫抑製劑的患者中(有些是致命的);在所有患者開始治療前評估HBV。在乙肝病毒攜帶者停止治療期間和停藥之後的幾個月內進行監測;如果出現再激活，則中斷治療，並適當使用抗病毒治療;如果認為有必要恢復治療，則應謹慎行事並密切監測患者。

神經系統：從臨床症狀或放射學檢查結果而言，包括本品在內的TNF拮抗劑極少引起中樞神經系統脫髓鞘病變的發生和惡化，包括多發性硬化、外周脫髓鞘病變包括格林-巴利綜合徵。對患過或現患有中樞及外周神經系統脫髓鞘病變的患者，醫生在給予本品治療時應格外小心。

過敏反應：在臨床研究階段，沒有關於本品皮下注射造成患者過敏反應的嚴重不良事件的報告，因本品造成的非嚴重過敏反應也不常見。在上市銷售後，因使用本品造成的嚴重過敏反應(包括過敏)罕有報導。如果患者出現了過敏反應和其它的嚴重過敏反應，應該立即停止本品用藥，並且採取適當的治療。在註射器的針頭表面覆蓋了天然橡膠(乳膠)。乳膠過敏的患者使用本品可能會發生嚴重的過敏反應。

免疫抑制：在進行本品研究的 64名類風濕關節炎患者中，沒有跡象表明本品對遲髮型過敏反應、免疫球蛋白的水平產生抑製作用，也不會改變 T細胞、B細胞、NK(自然殺傷)細胞、單核細胞/巨噬細胞和中性粒細胞的數量。

惡性疾病和異常淋巴細胞增生：在 TNF 拮抗劑臨床研究的對照部分中，與對照組相比，接受 TNF 拮抗劑治療的患者中出現了惡性病變(包括淋巴瘤)，但是發生率很低。上市後有接受 TNF 拮抗劑的患者中出現白血病病例的報導。對於那些長期患有高活動性的炎性病變的類風濕關節炎患者，出現淋巴瘤和白血病的機會增加，上述情況使風險評估變得複雜。根據現已知，尚不能排除接受 TNF拮抗劑患者罹患淋巴瘤、白血病或其它惡性病變的風險。

血液學反應：在使用 TNF 拮抗劑的病例中，罕有包括再生障礙性貧血在內的全血細胞減少的報告。少數報告了使用本品時出現的血液系統不良反應，其中包括具有臨床意義的血細胞減少(例如血小板減少、白細胞減少)。如果患者出現了惡液質的體徵和症狀(例如，持續發熱、挫傷、出血、皮膚蒼白)應該立即診治。對於那些已經確診血液系統異常的患者，應該立即停止本品的使用。

疫苗接種：在接受阿達木單抗和安慰劑治療的 226 名成年類風濕關節炎受試者中，具有與標準23價肺炎球菌多醣疫苗 ，以及 3 價流感病毒疫苗相似的抗體反應。尚無在本品治療的患者中活疫苗造成繼發感染傳播的報告。除活疫苗以外，使用本品的患者可以同時接受疫苗接種。

充血性心力衰竭：在另外一項 TNF 拮抗劑的臨床研究中，可以觀察到充血性心力衰竭的惡化，以及由於充血性心力衰竭所造成的死亡率上升。在接受本品治療的患者中，也報告了充血性心力衰竭惡化的病例。對於那些患有輕度心力衰竭(NYHA 分類 I/II 級)的患者，在使用本品時應當加以小心。中重度心力衰竭是本品的禁忌症。如果患者出現充血性心力衰竭的症狀，或者以往的症狀出現惡化應該停止使用本品。

自身免疫過程：本品藥物治療會導致自身抗體的形成。長期使用本品進行治療對自身免疫性疾病的影響尚不清楚。如果在使用本品治療後，患者出現狼瘡樣綜合徵的症狀，並且雙鏈 DNA 抗體陽性時，應該立即停止本品治療。

同時使用TNF拮抗劑和阿那白滯素(anakinra)：在同時使用阿那白滯素和其它 TNF拮抗劑—依那西普(etanercept)的臨床研究中，觀察到嚴重的感染，並且與單獨使用依那西普比較，不能提高臨床療效。根據依那西普與阿那白滯素聯合使用中出現的不良反應特性，在阿那白滯素與其它 TNF 拮抗劑聯合使用時也可能產生相似毒性。因此，不推薦本品和阿那白滯素聯合使用。

同時使用TNF拮抗劑和阿巴他塞(abatacept)：與單獨使用 TNF 拮抗劑相比，同時使用 TNF 拮抗劑和阿巴他塞增加感染包括嚴重感染的風險，但並不能提高臨床療效。不推薦本品和阿巴他塞聯合使用。

手術：關於接受本品治療患者手術安全性的經驗很有限。在對患者計劃實行手術時，應考慮到阿達木單抗具有較長的半衰期。接受本品治療的患者需要手術時，應該密切關注患者的感染情況，並且採取適當措施。接受本品治療患者的關節成形術安全性經驗也很有限。

小腸梗阻：對克羅恩病治療無效，則表示腸腔內可能存在固定的纖維性狹窄，需要手術治療。現有的數據表明，本品不會造成腸腔狹窄或導致其加重。

老年人群：接受本品治療的 65 歲以上的患者(3.7%)發生嚴重感染的頻率高於 65 歲以下的患者(1.4%)。其中一些還會出現致命的後果。因此，老年患者治療時應特別注意有關的感染風險。

對駕駛和操作機器能力的影響：本品對駕駛和操作機器有輕微的影響。接受本品治療可能會引起頭暈(包括眩暈、視覺障礙和疲勞)。

貯藏：

在2°C至8°C(36°F至46°F)的溫度下儲存在原始容器中，以防光線照射。不要冷凍。

作用機制：

阿達木單抗可以與TNF(腫瘤壞死因子)特異性結合，通過阻斷TNF(腫瘤壞死因子)與p55和p75細胞表面TNF(腫瘤壞死因子)受體的相互作用從而消除其生物學功能。阿達木單抗還可以調節由TNF介導或調控的生物學效應，包括改變對白細胞遊走起到重要作用的粘附分子的水平(ELAM-1，VCAM-1和ICAM1，半數抑制濃度為0.1-0.2nM)。類風濕關節炎患者接受本品治療後，與基線水平相比較，急性期炎性反應物(C-反應蛋白(CRP)、紅細胞沉降率(ESR))和血清細胞因子(L-6)水平快速下降。導致組織重塑並使軟骨破壞的基質金屬白每(MMP-1和MMP-3)的血清水平也會出現下降。

安全與療效：

腫瘤壞死因子α拮抗劑阿達木單抗短期治療類風濕關節炎(RA)的臨床療效及安全性,同時檢測治療前後類風濕因子(RF)和抗環瓜氨酸肽抗體(抗CCP抗體)滴度的變化,為RA(類風濕關節炎)療效評估尋找新的指標。方法:隨機雙盲平行試驗,納入40例活動性RA患者,按2∶2∶1的比例被隨機分配到試驗組或對照組,試驗組分為80 mg阿達木單抗+甲氨喋呤(MTX)、40 mg阿達木單抗+MTX兩組,對照組為安慰劑+MTX。受試者隔週接受皮下注射阿達木單抗或同等體積的安慰劑,並在試驗第0,2,4,8,12週隨訪,評價療效及不良事件收集。療效採用ACR核心標準評定。次要療效指標包括壓痛和腫脹關節數、晨僵時間、疼痛視覺模擬評分(VAS評分)、健康評估問卷(HAQ)和CRP(C-反應蛋白)。基線時及12周治療結束後檢測RF、抗CCP抗體。結果:試驗組32例,對照組8例。 12週後試驗組患者ACR20、ACR50和ACR70緩解的比例都顯著高於對照組(P<0.01);試驗組患者關節觸痛數、關節腫脹數、晨僵持續時間、疼痛VAS評分及健康狀況問卷(HAQ)、CRP(C-反應蛋白)等次要療效指標均較基線時水平明顯降低(P<0.05);試驗組RF血清滴度和抗CCP抗體均較基線時水平顯著降低(P<0.05),而對照組沒有觀察到RF和CCP抗體滴度的顯著改變。總體上來說阿達木單抗不良反應輕微,耐受性較好。結論:阿達木單抗+MTX(甲氨喋呤)治療RA的療效明顯優於單用MTX(甲氨喋呤)組,能迅速改善各項症狀。