達比加群

【藥品名稱】

通用名稱：達比加群酯膠囊

商品名稱：泰畢全 Pradaxa

英文名稱：Dabigatran Etexilate Capsules

漢語拼音：dabijiaqunzhijiaonang

【成份】

達比加群酯。分子式：C34H41N7O5CH4O3S 分子量：723.86（甲磺酸鹽）、627.75（游離物）

【性狀】

本品為膠囊劑，內容物為黃色顆粒。

【適應症】

預防存在以下一個或多個危險因素的成人非瓣膜性房顫患者的卒中和全身性栓塞（SEE）： 先前曾有卒中、短暫性腦缺血發作或全身性栓塞；左心室射血分數=2級；年齡>=75歲；年齡>=65歲，且伴有以下任一疾病：糖尿病、冠心病或高血壓

【用法用量】

用水送服，餐食或餐後服用均可。請勿打開膠囊。 成人的推薦劑量為每日口服300mg，即每次1粒150mg的膠囊，每日兩次，應維持終生治療。

特殊人群：

（1）存在出血風險的患者

下面列出了增加出血風險的因素：如，年齡≥75歲，中度腎功能不全[肌酐清除率（CrCL）30～50ml/min]，或接受強效P-糖蛋白（P-gp）抑製劑聯合治療（參見“藥代動力學”中的特殊人群），抗血小板藥物聯合治療或之前曾發生胃腸道出血（參見“注意事項”）等。對於存在上述一種或多種風險因素的患者，醫生可考慮將患者的每日劑量減少為220mg，即每次1粒110mg的膠囊，每日兩次。

（2）腎功能不全患者

在開始本品治療前應通過計算肌酐清除率對腎功能進行評估，並以此排除重度腎功能不全的患者（即CrCL＜30ml/min）中用藥；不推薦在這些人群中給予本品治療（參見“禁忌”）。

輕、中度腎功能不全患者無需調整劑量，對於中度腎功能不全者（肌酐清除率為30～50ml/min），應當每年至少進行一次腎功能評估。在治療過程中，當存在腎功能可能出現下降或惡化的臨床狀況時（如血容量不足、脫水，以及有一些特定的合併用藥），應當對腎功能進行評估。

達比加群可經透析清除；臨床試驗中的該方法應用於臨床的經驗有限。

（3）老年患者

80歲及以上年齡的患者治療劑量為每日220mg，即每次1粒110mg的膠囊，每日兩次。

在老年人中開展的藥代動力學研究顯示，年齡相關的腎功能下降的患者中，藥物暴露會增加。

由於腎功能損傷在老年患者（＞75歲）中很常見，在開始本品治療前應通過計算肌酐清除率對腎功能進行評估，並以此排除重度腎功能不全的患者（即CrCL＜30ml/min）。參見腎功能不全患者的用法用量。

（4）與其他藥物的轉換治療

從本品轉換為腸道外抗凝治療

從本品轉換為腸道外抗凝治療應在本品末次給藥12小時之後進行。

從腸道外抗凝治療轉換為本品治療

應在下一次治療時間前2小時內服用本品，如果患者正在接受維持治療（如靜脈給予普通肝素），則應在停藥時服用本品。

從維生素K拮抗劑轉換為本品治療

應停用維生素K拮抗劑。當INR（凝血酶原國際標準化比值）＜2.0時，可立即給予本品治療。

從本品轉換為維生素K拮抗劑治療：

應當根據患者的肌酐清除率決定何時開始維生素K拮抗劑(VKA)治療：

·當CrCL≥50ml/min時，在達比加群酯停藥前3天開始給予VKA治療；

·當30ml/min≤CrCL＜50ml/min時，在達比加群酯停藥前2天給予VKA治療。

（5）其他

心臟復律：心臟復律過程中，可維持本品治療。

遺漏服藥：若距下次用藥時間大於6小時，仍能服用本品漏服的劑量。如果距下次用藥不足6小時，則應忽略漏服的劑量。不可為彌補漏服劑量而使用雙倍劑量的藥物。

【不良反應】

在考察達比加群酯在房顫患者中預防卒中和SEE的效果的關鍵研究中，共隨機入組12091例患者，其中12042例患者接受達比加群酯治療，6059例患者接受達比加群酯每次150mg、每日兩次的治療，5983例患者接受每次110mg、每日兩次的治療。共有22％接受卒中或SEE預防的房顫患者（長期治療時間最長達3年）出現不良反應。最常報告的不良反應是出血，大約16.5％接受卒中和SEE預防治療的房顫患者發生不同程度的出血。雖然臨床試驗中發生頻率很低，但大出血或嚴重出血仍有可能發生，任何位置出血有可能導致殘疾、危及生命或致命性結果。滿足以下一項或一項以上標準可稱為大出血：出血伴有血紅蛋白水平至少下降20g/L，或導致需輸血或血細胞至少達2個單位的出血。在關鍵部位或器官發生症狀性出血：眼內、顱內、椎管內或伴有骨筋膜室綜合徵的肌肉內出血、腹膜後出血、關節內出血或心包出血。滿足以下一項或一項以上標準的大出血被稱為危及生命的出血：致命性出血、症狀性顱內出血；伴有血紅蛋白至少下降50g/l的出血；需要輸血或血細胞至少達4個單位的出血，伴有低血壓而需靜脈使用升壓藥的出血；必須外科手術治療的出血。與接受華法林治療者相比，隨機接受達比加群酯每次110mg、每日兩次的患者，總體粗心、危及生命的出血和顱內出血風險呈顯著下降（P＜0.05）。與華法林相比，隨機接受達比加群酯每次110mg、每日兩次的受試者的大出血風險顯著降低（危險比0.80,[P=0.0026]）。與華法林相比，隨機接受達比加群酯每次150mg、每日兩次的受試者的胃腸道大出血風險顯著增加（危險比1.47,[p=0.0008]），這種情況主要出現在≥75歲的患者中。各亞組（如：腎功能損害、年齡、抗血小板藥物或P-gp抑製劑等聯合用藥）均表現出達比加群與華法林相比在預防卒中和SEE的方面的益處，以及顱內出血（ICH）風險的下降。在使用抗凝血藥治療時大出血風險增加的特定患者亞組中，達比加群的過高出血風險是由胃腸道出血導致，一般出現在達比加群酯治療開始後的前3～6個月。心肌梗死在RE-LY研究中，達比加群酯的年心肌梗死年化事件率為0.82％（達比加群酯110mg、每日兩次）和0.81％（達比加群酯150mg、每日兩次），華法林為0.64％（參見“臨床試驗”）。

【禁忌】

已知對活性成分或本品任一輔料過敏者。 ·重度腎功能不全（CrCL＜30ml/min）患者（參見“用法用量”）。 ·臨床上顯著的活動性出血。 ·有大出血顯著風險的疾病或狀況，如當前或近期消化道潰瘍，高出血風險的惡性贅生物，近期腦或脊髓損傷，近期腦、脊髓或眼部手術，近期顱內出血，已知或可疑的食道靜脈曲張，動靜脈畸形，血管動脈瘤或主要脊柱內或腦內血管異常。 ·聯合應用任何其他抗凝藥物，如普通肝素（UFH），低分子肝素（依諾肝素、達肝素等），肝素衍生物（磺達肝葵鈉等），口服抗凝藥（華法林、利伐沙班、阿哌沙班等），除非在由該種治療換至本品或反之（參見“用法用量”），以及UFH用於維持中心靜脈或動脈置管通暢的必要劑量（參見“藥物相互作用”）的這些情況下。 ·有預期會影響存活時間的肝功能不全或肝病。 ·聯合使用環孢菌素、全身性酮康唑、伊曲康唑、他克莫司和決奈達隆（參見“藥物相互作用”）。 ·機械人工瓣膜（參見“注意事項”）。

【注意事項】

肝功能不全房顫相關性卒中和SEE預防的臨床試驗中排除了肝酶增高≥2ULN（正常值上限）的患者。對這一患者亞組無治療經驗，所以不推薦該人群使用本品。出血風險與其他所有抗凝藥物一樣，出血風險增高時，應謹慎使用達比加群酯。在接受達比加群酯治療的過程中，任何部位都可能發生出血。如果出現難以解釋的血紅蛋白和/或紅細胞壓積的下降，應注意尋找出血部位。以下因素與達比加群血藥濃度增高有關：腎功能下降（CrCL 30～50ml/min）、年齡≥75歲、低體重＜50kg或聯合使用強效P-gp抑製劑（如：胺碘酮、奎尼丁或維拉帕米）（參見“用法用量”、“藥物相互作用”和“藥代動力學”。）在一項預防非瓣膜性房顫成人患者的卒中和SEE研究中，達比加群與胃腸道（GI）大出血發生率較高相關，達比加群酯150mg每日兩次給藥後，大出血發生率出現統計學意義的增加，這種風險增加出現於老年患者（≥75歲）中。使用乙酰水楊酸（ASA）、氯吡格雷或非甾體抗炎藥（NSAID）及存在食管炎、胃炎或需要使用質子泵抑製劑（PPI）或組胺2（H2）-阻滯劑治療的胃食管反流會增加胃腸道出血的風險。在這些房顫患者中，應考慮達比加群酯的劑量為每日220mg，即服用1粒110mg膠囊，每日兩次（參見“用法用量”）。可考慮使用PPI預防GI出血。聯合應用選擇性5-羥色胺再攝取抑製劑（SSRIs）或選擇性5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑製劑（SNRIs）的患者，出血風險可能增加（參見“藥物相互作用”）。建議在整個治療期內進行密切臨床監測（監測出血或貧血的體徵），尤其是當存在合併危險因素時（參見“藥理毒理”）。表3 總結了可能增加出血風險的因素。請同時參見“禁忌”中的禁忌症。

【特殊人群用藥】

兒童注意事項：

在本品下述適應症中沒有兒童人群相關應用；非瓣膜性房顫患者的卒中和SEE預防。 由於缺乏18歲以下患者使用本品的安全性和有效性數據，所以不推薦本品用於18歲以下患者。

妊娠與哺乳期注意事項：

妊娠 尚無關於妊娠女性暴露於本品的充分數據。 動物研究已表明有生殖毒性（參見“藥理毒理”中的毒理研究）。是否存在對人類的潛在風險未知。 在接受達比加群酯治療的育齡女性應避免妊娠。除非確定必需，否則妊娠女性不應接受本品治療。 哺乳 尚無達比加群對哺乳期嬰兒影響的臨床數據。使用本品治療期間應停止哺乳。 生育 尚無人體試驗數據。 在動物研究中，對雌性動物生育力的影響表現為70mg/kg（比患者血漿暴露水平高5倍的水平）時著床數下降和著床前損失增加。未觀察到雌性動物生育力有其他影響。對雄性動物生育力沒有影響。在對母體有毒性的劑量下（比患者血漿暴露水平高5～10倍的水平），觀察到大鼠和家兔胎仔體重和胚胎胎仔存活能力下降，而且胎仔變異性增加。在出生前和出生後研究中，在對母體有毒性的劑量水平下（比患者血漿暴露水平高4倍的水平），觀察到胎仔死亡率增加。

老人注意事項：

80歲及以上年齡的患者治療劑量為每日220mg，即每次1粒110mg的膠囊，每日兩次。 參見用法用量項下的特殊人群。

【藥物相互作用】

抗凝血藥和抗血小板聚集藥以下與本品聯合使用時可能會增加出血風險的治療缺乏經驗或經驗有限；抗凝藥物如普通肝素（UFH）、低分子肝素（LMWH）、和肝素衍生物（磺達肝葵鈉、地西盧定）、溶栓藥物、維生素K拮抗劑、利伐沙班或其他口服抗凝藥（參見“禁忌”），以及抗血小板聚集藥物如GPIIb/IIIa受體拮抗劑、噻氯匹定、普拉格雷、替格瑞洛、右旋糖苷、磺吡酮（參見“注意事項”）。從III期研究RE-LY收集的房顫患者的有限數據觀察到，無論達比加群酯還是華法林，聯合使用其他口服或註射用抗凝藥物均增加大出血發生率約2.5倍，主要存在於從一種抗凝藥物換至另一種的情況（參見“禁忌”和“注意事項”）。保持中央靜脈或動脈導管通暢所需劑量的UFH可使用（參見“禁忌”）。從III期研究RE-LY收集的房顫患者的數據（參見“臨床試驗”）觀察到，無論達比加群酯還是華法林，聯合使用抗血小板藥物ASA或氯吡格雷均可導致大出血發生率加倍（參見“注意事項”）。氯吡格雷：在一項納入健康年輕男性志願者的臨床I期研究中，與氯吡格雷單藥治療相比，聯合使用達比加群酯和氯吡格雷並未導致毛細血管出血時間的進一步延長。此外，與兩者的單藥治療相比，在聯合用藥時，達比加群AUCτ,ss和Cmax,ss、用於評估達比加群效應的凝血指標，或用於評估氯吡格雷效應的指標血小板聚集抑製作用等指標基本保持不變。在使用300mg或600mg氯吡格雷負荷劑量時，達比加群AUCτ,ss和Cmax,ss出現30％至40％的增加（參見“注意事項”）（參下面ASA的段落）。 ASA：曾有一項臨床II期研究在房顫患者中考察了達比加群酯和ASA聯合使用對患者出血風險的影響，在此想研究中隨機聯合使用ASA。基於Logistic回歸分析，81mg或325mgASA和達比加群酯150mg每日兩次聯合使用，可能會使出血風險從12％分別增至18％和24％。 （參見“注意事項”）。 NSAIDs：用於圍手術期內短期鎮痛治療的NSAIDs與達比加群酯聯合給藥，已顯示與出血風險增高無關。在RE-LY研究中，長期使用NSAIDs會使達比加群酯和華法林的出血風險增加約50％。因此，由於出血的風險，尤其是使用消除半衰期＞12小時的NSAIDs時，建議對出血的體徵進行密切觀察（參見“注意事項”）。 LMWH：未對LMWH（如依諾肝素）和達比加群酯的聯合使用進行專門研究。從每日一次40mg依諾肝素皮下給藥3天轉為達比加群酯，依諾肝素最後一次給藥24小時後的達比加群暴露量稍微低於達比加群酯單獨給藥後（單獨劑量220mg）。依諾肝素預治療後給予達比加群酯後觀察到的抗FXa/FIIa活性高於達比加群酯單獨給藥後。這可能是由於依諾肝素治療的後遺作用，被認為無臨床相關性。依諾肝素預治療未使其他達比加群相關抗凝血檢查產生顯著變化。

【藥理作用】藥理作用 達比加群酯作為小分子前體藥物，未顯示有任何藥理學活性。口服給藥後，達比加群酯可被迅速吸收，並在血漿和肝臟經由酯酶催化水解轉化為達比加群。達比加群是強效、競爭性、可逆性、直接凝血酶抑製劑，也是血漿中的主要活性成分。 由於在凝血級聯反應中，凝血酶（絲氨酸蛋白酶）使纖維蛋白原轉化為纖維蛋白，抑制凝血酶可預防血栓形成。達比加群還可抑制游離凝血酶、與纖維蛋白結合的凝血酶和凝血酶誘導的血小板聚集。 基於動物的提誒、體外試驗顯示：不同血栓形成動物模型中已經證實了達比加群靜脈給藥和達比加群酯口服給藥後的抗血栓形成療效和抗凝活性。 根據II期研究結果，達比加群血漿濃度和抗凝效果密切相關。達比加群可延長凝血酶時間（TT）、ECT和aPTT。 校準稀釋TT（dTT）檢測提供了達比加群血漿濃度的估測，因此可與預期的達比加群血漿濃度進行對比。 ECT可提供直接凝血酶抑製劑活性的直接測量。 aPTT檢查已獲廣泛應用，並且能夠提供達比加群治療所產生的抗凝輕度的近似指示信息。但是，aPTT檢查的敏感度有限，而且不適用於抗凝效果的精確定量，尤其是在達比加群酯血藥濃度較高時。高aPTT值解釋時應謹慎。 總之，推測抗凝活性的這些檢測方法能夠反映達比加群治療水平，並且能夠為出血風險的評估提供指導，例如，超過90[sup]th[/sup]分位的達比加群谷濃度或谷值時測得的抗凝指標如aPTT，考慮與出血風險增高相關。 每日兩次150mg達比加群酯給藥後的2小時測量的穩態幾何平均達比加群峰血藥濃度為175ng/ml，範圍為117～275ng/ml（第25[sup]th[/sup]～75[sup]th[/sup]百分位數範圍）。給藥間隔結束時（即，150mg達比加群晚上劑量給藥後12小時）在早晨測量的達比加群幾何平均谷濃度為91.0ng/ml，範圍為61.0～143ng/mg（第25[sup]th[/sup]～75[sup]th[/sup]百分位數範圍）。 對於使用150mg達比加群酯每日兩次預防卒中和SEE的非瓣膜性房顫患者。 ·90[sup]th[/sup]分位的谷值時（前次劑量10～16小時後）測定的達比加群血漿濃度約為200ng/ml。 ·谷值時（前次劑量10～16小時後）的ECT，大約3倍於正常上限，該升高相當於觀察到的90[sup]th[/sup]分位的ECT延長，其值為103秒。 ·谷值時（前次劑量10～16小時後）aPTT比值大於2倍正常上限，相當於觀察到的90[sup]th[/sup]分位aPTT延長，其值大約為80秒。 毒理研究 根據安全性藥理學、重複劑量毒性和遺傳毒性的常規研究，非臨床數據表明本品對人體無特殊危害。 重複劑量毒性研究中觀察到的效果是由於達比加群放大的藥效學作用所致。 對雌性動物生育力的影響表現為70mg/kg（相當於患者血漿暴露水平的5倍）時著床數下降和著床前損失增加。在對母體產生毒性的劑量下（相當於患者血漿暴露水平的5～10倍），觀察到大鼠和家兔的胎仔體重和胚胎胎仔存活能力下降，而且胎仔變異性增加。在出生前和出生後的研究中，在對母體產生毒性的劑量水平下（高於患者中觀察到的血漿暴露水平的4倍），觀察到胎仔死亡率增加。在大鼠和小鼠中開展的終生毒理學研究中，在達比加群最大劑量達到200mg/kg時，也未發現潛在致瘤性證據。

【貯藏】

密封，在25C以下乾燥保存。

【規格】

110毫克、75毫克、150毫克

【包裝規格】

雙鋁泡罩包裝，10粒/盒。

【有效期】

36個月