阿哌沙班片

【藥品名稱】

通用名稱: 阿哌沙班片

英文名稱: Apixaban Tablets

商品名稱: 艾樂通/Eliquis

【成分】

本品活性成份：阿哌沙班

【性狀】

本品為黃色薄膜衣片，除去包衣後，顯白色至類白色。

【適應症】

用於髖關節或膝關節擇期置換術的成年患者，預防靜脈血栓栓塞事件（VTE）。

【規格】

5mg

【用法用量】

本品推薦劑量為每次2.5mg，每日兩次口服，以水送服，不受進餐影響。首次服藥時間應在手術後12～24小時之間。在這個時間窗裡決定服藥具體時間時，醫生需同時考慮早期抗凝預防VTE的潛在益處和手術後出血的風險。

對於接受髖關節置換術的患者：推薦療程為32到38天

對於接受膝關節置換術的患者：推薦療程為10到14天。

如果發生一次漏服，患者應立即服用本品，隨後繼續每日服藥兩次。由注射用抗凝藥轉換為本品治療時，可從下次給藥時間點開始（反之亦然）參見【藥物相互作用】。

【不良反應】

在一項II期臨床試驗和三項III期臨床試驗中評價了阿哌沙班的安全性，這些試驗中共有5924例接受下肢骨科大手術（擇期髖關節置換術或膝關節置換術）的患者，服用阿哌沙班2.5mg，每日三次，最長接受38天的治療。

接受每日兩次阿哌沙班2.5mg治療的患者中，共計有11%發生了不良反應。與其他抗凝藥物一樣，當存在相關的危險因素，如易導致出血的器官損傷時，阿哌沙班治療過程中可能才出現出血。常見的不良反應包括貧血，出血，挫傷及噁心。應結合手術背景對不良反應作出解釋。

在下面的表1中，按照系統器官分類（MedDRA）和發生頻率列出了上述II期、III期臨床實驗中的不良反應。

表1：擇期髖關節或膝關節置換術患者治療過程中出現的不良反應

【禁忌】

對活性成份或片劑中任何輔料過敏；有臨床明顯活動性出血；伴有凝血異常和臨床相關出血風險的肝病(參考【藥代動力學】)

【注意事項】

出血風險

與其他的抗凝藥物一樣，對服用阿哌沙班的患者，要嚴密監測出血徵象。阿哌沙班應慎用於伴有以下出血風險的患者：先天性或獲得性出血疾病；活動性胃腸道潰瘍疾病；細菌性心內膜炎；血小板減少症；血小板功能異常；有出血性卒中病史；未控制的重度高血壓；近期接受腦、脊柱或眼科手術。如果發生嚴重出血，應停用阿哌沙班(參見【藥物過量】)。

腎損害

輕度或中度腎損害患者無需調整劑量(參見【藥代動力學】)。

在重度腎損害(肌酐清除率為15-29ml/min)患者中的有限臨床數據表明，該患者人群的阿哌沙班血漿濃度升高，由於可能增加出血風險，阿哌沙班單獨或聯合乙酰水楊酸用於這些患者時應謹慎(參見【藥代動力學】)。

由於尚無肌酐清除率<15ml/min的患者或透析患者的臨床資料，因此不推薦這些患者服用阿哌沙班(參見【藥代動力學】)。

老年患者

阿哌沙班與乙酰水楊酸聯合用於老年患者的臨床經驗有限。因可能增加出血風險，老年患者聯合服用這兩種藥應謹慎。

肝損害

阿哌沙班禁用於伴有凝血異常和臨床相關出血風險的肝病患者(參見【禁忌】)。

不推薦重度肝損害的患者服用阿哌沙班(參見【藥代動力學】)。

對於輕度及中度肝損害的患者(Child Pugh A或B級)，應當謹慎服用阿哌沙班(參見【藥代動力學】)。

由於肝酶升高ALT/AST>2*ULN或總膽紅素升高≥1.5*ULN的患者未入選臨床試驗，因此，阿哌沙班用於這些人群時應謹慎(參見【藥代動力學】)。術前應常規檢測ALT。

與細胞色素P4503A4(CYP3A4)及P-糖蛋自(P-gp)抑製劑的相互作用：

服用強效CYP3A4及P-gp抑製劑進行全身性治療的患者不推薦服用阿哌沙班:此類抑製劑包括吡咯類抗真菌藥(如酮康唑、伊曲康唑、伏立康​​唑及泊沙康唑)和HIV蛋白酶抑製劑（如利托那韋)。這些藥物可以使阿哌沙班的平均AUC提高2倍(參見【藥物相互作用】),若同時存在造成阿哌沙班暴露量增加的其它因素(如重度腎損害),則阿哌沙班的平均ACU會有更大幅度的升高。

與CYP3A4及P-gp誘導劑的相互作用

阿哌沙班與CYP3A4及P-gp強誘導劑(如利福平,苯妥英,苯巴比妥或聖約翰草)合用時,可使阿哌沙班的平均暴露量降低的50%。當與CYP3A4及P-gp誘導劑合用時，應謹慎(參見【藥物相互作用】

與其它影響止血藥物的相互作用：

當患者同時服用非體類抗炎藥( NSAIDS).包括乙酰水楊酸時,應小心服用阿哌沙班,另外,不推薦阿哌沙班與其它血小板聚集抑製劑或其它抗血檢藥物聯合用藥(參見【物相互作用】)。

脊髓/硬膜外麻醉或穿刺:

對於接受抗血栓藥預防血栓形成的患者,在採用脊髓/硬膜外麻醉或穿刺時,有發生硬膜外或脊髓血腫並發症的風險,這可能導致長期或水久性癱瘓,術後使用硬膜外留置導管或伴隨使用影響止血的藥物,可能使上述事件的風險增加,取出硬膜外或鞘內留置導管至少5小時後才能服用首劑阿哌沙班,創傷或重複硬膜外或脊髓穿刺也可能使上述風險增加。應對患者進行繁繁監測。觀察是否有神經功能損傷的症狀和體徵(例如腿部麻木或無力,腸道或膀胱功能障礙),如果觀察到神經功能損傷,必須立即進行診斷和治療,對於已接受抗治療的患者或為了預防血栓準備接受抗凝治療的患者。在進行脊髓/硬膜外麻醉或穿刺之前,醫師應衡量潛在的獲益和風險。

尚無鞘內或硬外留置導管同時服用阿哌沙班的臨床經驗,如果有需要,根據PK數據,阿哌沙班末次服藥與拔除導管之間應間隔20~30小時 (即2個半衰明),拔除導管前至少應停藥1次,導管拔除後至少5小時才能服用阿哌沙班。與所有新型抗凝藥相似。在採用脊髓/硬膜外麻醉的患者中服藥經驗有限,因此,採用脊髓/硬膜麻醉的患者服用阿沙班時應極其謹慎。

髖骨骨折手術

目前尚無臨床試驗評價接受髖骨骨折手術患者服用阿哌沙班的有效性及安全性，因此，不推薦這些患者服用阿哌沙班。

輔料信息

本品中含有乳糖。有罕見的遺傳性半乳糖不耐受、Lapp乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者，不應服用本品。

對駕駛及機械操作能力的影響

阿哌沙班對駕駛及機械操作能力無影響或該影響可以忽略。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】

妊娠

動物研究未發現本品有直接或間接的生殖毒性。目前尚無妊娠期婦女應用阿哌沙班的資料，妊娠期間不推薦應用阿哌沙班。

哺乳期婦女

尚不清楚阿哌沙班或其代謝產物是否進入人乳。現有的動物實驗數據顯示阿哌沙班能進入母乳。在大鼠乳汁中，發現乳汁-母體血漿藥物濃度比很高(Cmax約為8，AUC約為30)，可能是因為藥物向乳汁中主動轉運。對新生兒及嬰兒的風險不能排除。

必須決定究竟是停止母乳喂養還是停止/避免阿哌沙班治療。

【兒童用藥】

目前尚無在18歲以下患者中使用阿哌沙班的安全性和有效性方面的數據。

【老年用藥】

無需調整劑量。

【藥物相互作用】

CYP3A4及P-gp抑製劑：

當阿哌沙班與CYP3A4及P-gp強效抑製劑酮康唑（400mg,每日一次）合用時，阿哌沙班的平均AUC升高2倍，平均Cmax升高1.6倍，服用強效CYP3A4及P-gp抑製劑進行全身性治療的患者不推薦服用阿哌沙班，此類抑製劑包括吡咯類抗真菌藥(如酮康唑、伊曲康唑、伏立康​​唑及泊沙康唑）和HIV蛋白酶抑製劑（如利托那韋）（參見【注意事項】）

中度抑制阿哌沙班的消除途徑CCYP3A4及/或P-gp)的活性物質可使阿哌沙班的血藥濃度輕度升高。如地爾硫卓（360mg,每日一次)，一種中度CYP3A4及弱P-gp抑製劑，可使阿哌沙班的平均AUC升髙1.4倍，平均Cmax升高1.3倍。萘普生(500mg,單次給藥)，一種P-gp抑製劑，但不抑制CYP3A4,可使阿哌沙班的平均AUC升高1.5倍，平均Cmax升髙1.6倍。當阿哌沙班與非強效CYP3A4及/或P-gp抑製劑合用時，無需調整劑量。

CYP3A4及P-gp誘導劑：

阿哌沙班與CYP3A4及P-gp強效誘導劑利福平合用時，可使阿哌沙班的平均AUC降低54%,平均Cmax降低42%。阿哌沙班與其它CYP3A4及P-gp強效誘導劑(如苯妥英、苯巴比妥或聖約翰草）合用時，也可能導致阿哌沙班的血藥濃度降低。與上述藥物合用時，無需調整劑量：但與一些強效CYP3A4及P-gp誘導劑合用時，應謹慎（參見【注意事項】）

抗凝藥

在阿哌沙班（5mg,單次給藥）與依諾肝素（40mg,單次給藥）合用後，發現在抗Xa因子效應上有相加效應。

如果患者聯合使用了其他任何抗凝藥物，由於出血風險增加，應加以關注（參見【注意事項】)。

血小板聚集抑製劑及非甾體類抗炎藥：

阿哌沙班與乙酰水楊酸（325mg,每日一次）合用時未觀察到藥代動力學或藥效學的相互作用。

在I期試驗中，阿哌沙班與氯吡格雷（75mg,每日一次）合用，或與氯吡格雷（75mg,每日一次）及乙酰水楊酸（162mg,每日一次）合用時，與僅用抗血小板藥比較，未發現出血時間、血小板聚集及凝血參數（PT、INR、APTT)的相應增加。

萘普生（500mg)是一種P-gp抑製劑，可使阿哌沙班的平均AUC升髙1.5倍，Cmax升高1.6倍，從而使阿哌沙班到起凝血參數出現相應的延長。阿哌沙班合用萘普生後，未發現萘普生對花生四烯酸誘導的血小板聚集的作用有變化，也未觀察到有臨床意義的出血時間延長。

儘管有上述數據支持，但個別患者在聯合服用抗血小板藥物和阿哌沙班時，可能出現更明顯的藥效反應。阿哌沙班與NSAIDs（包括乙酰水楊酸）聯合服用時應謹慎，因為這些藥物一般可增加出血風險。在一項急性冠脈綜合症患者的臨床研究中，阿哌沙班、乙酰水楊酸和氯吡格雷三聯治療可明顯增加出血風險。不推薦阿哌沙班與可導致嚴重出血的藥物合用，諸如：普通肝素和肝素衍生物（包括低分子量肝素（LMWH))、抑制凝血因子Xa的低聚醣（如磺達肝癸鈉）、凝血酶II直接抑製劑（如地西盧定）、溶栓藥、GPIIb/Ⅲa受體拮抗劑、噻吩吡啶〔如氯吡格雷)、雙嘧達莫、右旋糖酐、磺吡酮，維生素K拮抗劑和其它口服抗凝藥。

其它合併服藥：

阿哌沙班與阿替洛爾或法莫替丁合用時，未觀察到有臨床顯著性的藥代動力學或藥效學相互作用。合用10mg阿哌沙班和100mg阿替洛爾時，未對阿哌沙班的藥代動力學產生有臨床意義的影響，與單獨服用阿哌沙班比較，阿哌沙班的平均AUC及Cmax分別降低了15%和18%。合用10mg阿哌沙班和40mg法莫替丁後，對阿哌沙班的AUC或Cmax無影響。

阿哌沙班對其它藥物的影響：

體外實驗發現，在濃度遠超出患者中的血槳濃度峰值時，阿哌沙班不抑制CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9,CYP2D6或CYP3A4活性（IC50>45μM)，對CYP2C19活性有微弱的抑製作用（IC50>20μM)，阿哌沙班濃度高達20μM時，不誘導CYP1A2,CYP2B6,CYP3A4/5,因此，預期阿哌沙班不會改變以這些酶代謝的合併用藥的代謝淸除率。阿哌沙班不是一種顯著的P-gp抑製劑D

如下文所述，在健康志願者進行的試驗中犮現，阿哌沙班未對地高辛、萘普生或阿替洛爾的藥代動力學產生有臨床意義的影響。

地高辛：同時服用阿哌沙班（20mg,每日一次）和P-gp底物地高辛（0.25mg，每日一次),對地高辛的AUC或無影響。因此，阿哌沙班不會抑制P-gp介導底物的轉運。

萘普生：同時單劑服用阿哌沙班（10mg)及一種常用的非甾體類抗炎藥萘普生（5OOmg),對萘普生的AUC或無任何影響

阿替洛爾：同時單劑服用阿哌沙班（10mg)與一種常用的β受體阻滯劑阿替洛爾(100mg),未改變阿替洛爾藥代動力學。

【藥物過量】

尚無針對阿哌沙班的任何解毒劑。阿哌沙班過量可能導致出血風險升高。當出現出血並發症時，應立即停藥，並查明出血原因。應考慮採取恰當的治療措施，如外科手術止血、輸入新鮮冰凍血漿等。

在一項對照臨床試驗中，健康志願者口服高達50mg阿哌沙班3到7天(25mg，每日兩次，服用7天或50mg，每日一次，服用3天)[相當於人每日最大推薦劑量的10倍]，未出現有臨床意義的不良反應。

一項用犬進行的臨床前試驗發現：阿哌沙班給藥後3小時內口服活性炭可以降低阿哌沙班的暴露量；因此，在處理阿哌沙班過量時可以考慮使用活性炭。

如果採用上述治療措施無法控制危及生命的出血，可以考慮給予重組凝血因子VIIa。然而，目前尚無將重組因子VIIa用於服用阿哌沙班患者的經驗。可以考慮重組凝血因子VIIa重複給藥，並根據出血改善情況調整劑量。

【藥理毒理】

藥理作用

阿哌沙班是一種強效、口服有效的可逆、直接、高選擇性的Xa因子活性位點抑製劑，其抗血栓活性不依賴抗凝血酶III。阿哌沙班可以抑制游離及與血栓結合的Xa因子，並抑制凝血酶原活性。阿哌沙班對血小板聚集無直接影響，但間接抑制凝血酶誘導的血小板聚集。通過對Xa因子的抑制，阿哌沙班抑制凝血酶的產生，並抑制血栓形成。在動物模型中進行的臨床前試驗結果顯示，阿哌沙班在不影響止血功能的劑量水平下，具有抗栓作用，可預防動脈及靜脈血栓。

阿沙班的藥效作用,是其作用機理(抑制Xa因子)的體現,由於阿哌沙班抑制了Xa因子,所以可延長凝血試驗的參數,如凝血酶原時間(PT),INR,.及活化部分血活時間(aPTT)。在預期治療劑量下,這些凝血參數的變化幅度很小,且變異大，不建議用這些參數來評價阿哌沙班的藥效作用。

在利用多種市售的抗Xa因子試劑盒體外研究中,可見阿沙班降低Xa因子的酶括性,也提示了其抗Xa因子話性:但不同試劑盒間研究結果不同,僅 Rotachron肝素髮色分析法有臨床試驗數據,結果發現沙班的抗Xa因子性與其血家濃度存在密切直接的線性相關關係,當血漿濃度達到高峰時,抗Xa因子活性達到最大值。在一個很寬的劑量範圍內,阿哌沙班的濃度與其抗Xa因子活性都呈線性關係,Rotachrom測試的精確度達到床實驗室的要求,服用阿哌沙班後,其劑量及濃度變化引起的抗Xa因子活性的變化較凝血參數變化更顯著,變異更小。

服用阿沙班2.5mg每日兩次後,預測其抗XA因子活性的穩態波峰與波谷數值分別為1.3IU/ml(第5/第95百分位數為0.67-2.4 IU/ml)及0.84 IU/ml (第5/第95百分位數為0.37-18 IU/ml),即在給藥間隔內抗Xa因子活性的波峰/谷比值小於1.6倍。

雖然服用阿沙班時,不要對暴露量進行常規監測,但 Rotachrom抗Xa因子分析在需要了解阿哌沙班的暴露量來幫助臨床決策的特殊情況下可能有用,如藥物過量和急診手術。

毒理研究

遺傳毒性：阿哌沙班Ames試驗、中國倉鼠卵巢細胞染色體畸變試驗、大鼠骨髓微核試驗結果均為陰性。

生殖毒性：大鼠生育力及早期胚胎髮育毒性試驗結果顯示，阿哌沙班給藥劑量達600mg/kg，母體毒性可見對凝血參數值的影響，未見對母體生育力的明顯影響，未見對子代生長發育的明顯影響；妊娠大鼠和妊娠家兔分別經口給予阿哌沙班達3000mg/kg/天和1500mg/kg/天，未見藥物相關的子代生長發育的明顯異常；大鼠圍產期生殖毒性試驗結果顯示，對母體生殖功能影響的NOAEL為1000mg/kg/天，對子代生長發育影響的NOAEL未25mg/kg/天。

致癌性：小鼠和大鼠經口給予阿哌沙班104周致癌性試驗，雄性和雌性小鼠給藥劑量分別達1500mg/kg/天和3000mg/kg/天，未見與給藥劑量相關的腫瘤發生率增加。大鼠經口給予阿哌沙班劑量達600mg/kg/天，未見與藥物相關的腫瘤發生率增加。

【藥代動力學】

吸收

在10mg劑量範圍內，阿哌沙班的絕對生物利用度約為50%。阿哌沙班吸收迅速，服用後3～4小時達到最大濃度(Cmax)，進食對阿哌沙班10mg的AUC或Cmax無影響。阿哌沙班可以在進餐時或非進餐時服用。

在10mg劑量範圍內，阿哌沙班呈線性藥代動力學特徵，具有劑量依賴性。當阿哌沙班劑量≥25mg時，顯示為溶出限制性吸收，生物利用度下降。阿哌沙班的暴露參數表現為低至中度變異，其個體內變異係數(CV)約為20%，個體間約為30%。

分佈

在人體內，與血漿蛋白結合率約為87%。分佈容積(Vss)約為21升。

代謝

阿哌沙班生物轉化的主要位點是3-哌啶酮基的o-脫甲基或羥基化。阿哌沙班主要通過CYP3A4/5代謝，很少部分通過CYP1A2，2C8，2C9，2C19及2J2代謝。原型阿哌沙班是人血漿中的主要藥物相關成分，未發現具有活性的循環代謝產物。阿哌沙班是轉運蛋白P-gp及乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)的底物。

排泄

阿哌沙班可通過多種途徑清除。人體給予阿哌沙班後，約25%以代謝產物形成出現，絕大多數在糞便檢出。腎臟的排泄量約佔總清除率的27%。此外，臨床試驗還發現額外的膽汁排泄，非臨床試驗發現額外的直接腸道排泄。阿哌沙班的總清除率約為3.3L/h，半衰期約為未12小時。

特殊人群

腎損害

腎損害對阿哌沙班的最大血漿濃度無影響。阿哌沙班暴露量隨腎功能(以肌酐清除率評估)的下降而增加。與肌酐清除率正常者相比，腎輕度損害(肌酐清除率51-80ml/mim)、中度損害(肌酐清除率30-50ml/mim)及重度損害(肌酐清除率15-29ml/mim)患者的阿哌沙班血漿濃度曲線下面積(AUC)分別升高16%、29%及44%。腎損害對阿哌沙班血漿濃度與抗FXa活性的關係無明顯影響。

肝損害

在一項比較輕度肝損害(Child Pugh A級，其中評分5分6例，評分6分2例)和中度肝損害患者(Child Pugh B級，其中評分7分6例，評分8分2例)和健康受試者(16例)的研究中，單詞給予阿哌沙班5mg後，肝損害患者阿哌沙班的藥代動力學及藥效學無變化，輕度或中度肝損害患者抗FXa活性及INR的變化與健康受試者相當。

老年患者

老年患者(大於65歲)的血漿濃度比年輕患者高，平均AUC大約升高32%。

性別

女性的阿哌沙班暴露量約比男性高18%，無需調整劑量。

人種及種族

I期臨床試驗的結果顯示，在白種/高加索人、亞洲人和黑人/非洲裔美國人之間，阿哌沙班的藥代動力學無明顯差異。對接受擇期髖關節或膝關節置換術後服用阿哌沙班的患者進行群體藥代動力學分析，結果與上述I期試驗結論一致。

體重

與體重在65kg～85kg的患者相比，體重>120kg者阿哌沙班暴露量約降低30%，體重<50kg者，暴露量升高約30%，無需調整劑量。

藥代動力學/藥效學關係

已對阿哌沙班血藥濃度與幾個藥效學終點(抗Xa因子活性、INR、PT、aPTT)之間的藥代動力學/藥效學(PK/PD)關係進行了評價，阿哌沙班的給藥劑量範圍為0.5mg～50mg。阿哌沙班濃度與Xa因子活性之間的關係最符合線性模型。接受擇期髖或膝關節置換術的患者中的PK/PD關係，與健康受試者中結果一致。

【貯藏】 30℃以下保存。