利伐沙班

利伐沙班（Rivaroxaban）說明書
通用名：利伐沙班
商品名稱：Xarelto
全部名稱：利伐沙班，拜瑞妥，Rivaroxaban，Xarelto

適應症：
主要是治療成人靜脈血栓
用於擇期髖關節或膝關節置換手術成年患者，以預防靜脈血栓形成(VTE)。
用於治療成人靜脈血栓形成(DVT),降低急性DVT後DVT復發和肺栓塞（PE）的風險。
用於具有一種或多種危險因素（例如：充血性心力衰竭、高血壓、年齡≥75歲、糖尿病、卒中或短暫性腦缺血發作病史）的非瓣膜性房顫成年患者，以降低卒中和全身性栓塞的風險。

用法用量：
口服。
利伐沙班10mg可與食物同服，也可以單獨服用。
利伐沙班15mg或20mg片劑應與食物同服。

預防擇期髖關節或膝關節置換手術成年患者的靜脈血栓形成
推薦劑量為口服利伐沙班10 mg，每日1次。如傷口已止血，首次用藥時間應在手術後6～10小時之間。
對於接受髖關節大手術的患者，推薦治療療程為35天。
對於接受膝關節大手術的患者，推薦治療療程為12天。
如果發生漏服，患者應立即服用利伐沙班，並於次日繼續每日服藥一次。

治療DVT（靜脈血栓），降低急性DVT復發和PE的風險
急性DVT的初始治療推薦劑量是前三週15mg每日兩次，之後維持治療及降低DVT復發PE風險的劑量是20mg每日一次。

用於非瓣膜性房顫成年患者，降低卒中和全身性栓塞的風險
推薦劑量是20mg每日一次，該劑量同時也是最大推薦劑量，對於低體重和高齡（>75歲）的患者，醫師可根據患者的情況，酌情使用15mg每日一次。

不良反應：
>10%
血液學和腫瘤學：出血（5%-28%）
1%—10%
中樞神經系統：頭暈（2%），失眠（2%），焦慮（1%），抑鬱症（1%），疲勞（1%），暈厥（1%）
皮膚科：傷口分泌物（3%）、瘙癢（2%）、皮膚水皰（1%）
胃腸道：腹痛（3%）
血液學和腫瘤學：大出血（≤4%）
肝臟：血清轉氨酶升高（>3xULN（參考值上限）:2%）
神經肌肉和骨骼：背痛（3%）、肢體疼痛（2%）、肌肉痙攣（1%）
頻率未定義：呼吸：支氣管擴張，肺出血
< 1%
上市後或病例報告：粒細胞缺乏症，過敏性休克，過敏反應，血管水腫，腦出血，膽汁淤積，血紅蛋白下降，DRESS綜合徵（伴嗜酸性粒細胞增多和系統症狀的藥疹），注射部位血腫，偏癱，血眼、肝炎、肝損傷、過敏反應、顱內出血、黃疸、腹膜後出血、脊髓血腫、史蒂文斯-約翰遜綜合徵、硬膜下血腫、血小板減少

禁忌：
對利伐沙班或其任何成分嚴重過敏。
有臨床明顯活動性出血的患者。
具有凝血異常和臨床相關出血風險的肝病患者。
孕婦及哺乳期婦女禁用。

注意事項：
出血：最常見的並發症是出血；已報告有大出血（如顱內、胃腸道、視網膜、硬膜外血腫、腎上腺出血）。某些患者的出血風險增加；危險因素包括細菌性心內膜炎、先天性或後天性出血性疾病、血管性視網膜病變、血小板減少症、近期大血管或器官穿刺活檢、中風、腦內手術或其他神經軸突手術、嚴重未控制的高血壓、腎損害。近期大手術，近期大出血（顱內、胃腸道、眼內或肺），同時使用影響止血的藥物，以及高齡。當使用靜脈血栓栓塞（VTE）預防急性重症患者時，利伐沙班不推薦用於增加出血風險的患者，包括支氣管擴張、肺空洞或肺出血、活動性癌症、過去3個月有胃十二指腸潰瘍病史的患者。過去3個月有出血史，或雙抗血小板治療。監測出血的症狀和體徵（虛弱、頭暈、不明原因的水腫）。如果血紅蛋白或血壓出現不明原因的下降，應立即進行臨床評估。在有生命危險或無法控制的出血的患者中，安卓酮阿爾法（ Andexanet alfa）可用於利伐沙班的逆轉。利伐沙班是高蛋白結合，因此，血液透析是無效的。魚精蛋白硫酸鹽和維生素K預計不會影響利伐沙班的抗凝活性。根據出血的嚴重程度，如果在出現症狀後1到2小時內攝入活性炭，則應考慮口服活性炭。根據具體的臨床情況，也可考慮以下替代方案：4因子未激活凝血酶原濃縮物（如Kcentra（人凝血酶原複合濃縮物））或4因子活化凝血酶原複合物濃縮物（如FEIBA（抑製劑））。一些研究和病例報告顯示，用其中一些藥物糾正凝血試驗取得了一定的成功；然而，凝血試驗的糾正並不意味著藥物的抗凝作用的逆轉。
血栓栓塞事件：與任何口服抗凝血劑一樣，如果沒有足夠的替代抗凝血劑，過早停用利伐沙班可能會增加血栓事件（包括中風）的風險。當因非病理性出血或完成一個療程的原因而停用利伐沙班時，考慮添加替代性抗凝治療。在房顫（AF）患者的臨床試驗中，觀察到從利伐沙班（rivaroxaban）向華法林（warfarin）過渡期間卒中發生率增加。在火箭房顫試驗的事後分析中，臨時（>3天）或永久停止抗凝的患者，與華法林相比，利伐沙班中風或非中樞神經系統栓塞的風險相似。在接受直接作用口服抗凝劑（DOAC）治療的急性缺血性卒中的非瓣膜性房顫患者中（如利伐沙班），指南通常支持在神經症狀出現後4至14天內停止口服抗凝劑（短暫性腦缺血發作或輕度、非致殘性中風發作時間短；中重度中風的較長時間）。
抗磷脂綜合徵：不推薦用於三重陽性抗磷脂綜合徵患者；安全性和有效性尚未確定。與維生素K拮抗劑治療相比，3種抗磷脂抗體（狼瘡抗凝劑、抗心磷脂和抗β2-糖蛋白I）均呈陽性的患者可能會增加複發性血栓事件的發生率。
吸收改變：在考慮替代抗凝劑的情況下，評估藥物吸收降低的風險與效益；胃旁路術或袖狀胃切除術後療效可能降低。阿皮沙班的吸收似乎主要發生在小腸。在小腸遠端釋放時，阿皮沙班的峰值濃度和總AUC降低60%，並進一步降低至90%；在升結腸釋放時84%。
利伐沙班：當釋放到近端小腸時，並進一步減少在遠端小腸或結腸時，峰值濃度和AUC分別降低56%和29%。胃腸道明顯改變的患者有一小部分和病例報告。現有的數據對於吸收改變是矛盾的，這些改變來自於小部分人群：個體直接口服抗凝血劑和外科手術。
肝功能損害：避免用於中重度肝功能損害（Child-Pugh B、C級）或與凝血障礙相關的肝病患者。
腎功能損害：對中度腎功能損害（CrCl（肌酐清除率） 30～50ml/min）的患者慎用，包括同時接受藥物治療的患者，可能增加利伐沙班全身暴露和腎功能惡化。監測是否有失血的跡像或症狀。避免CRCL＜30 mL/min的患者在深靜脈血栓/肺栓塞和靜脈血栓栓塞症預防中的應用。對發生急性腎功能衰竭的患者停止使用。一些專家不建議在需要血液透析的終末期腎病患者中使用利伐沙班；如果使用利伐沙班，在密切監測出血情況的同時，要格外小心。可考慮減少非瓣膜性房顫和中重度慢性腎髒病（慢性腎髒病；CrCl≤50 mL/min）患者的劑量；不建議對房顫和終末期慢性腎髒病患者或血液透析患者使用利伐沙班。
瓣膜病：不推薦用於人工心臟瓣膜或嚴重風濕性心髒病患者。避免在機械瓣膜或中重度二尖瓣狹窄患者中使用DOACs（新型抗凝血藥物）。然而，當需要抗凝時，DOAC可用於房顫和原發性主動脈瓣疾病、三尖瓣疾病或二尖瓣返流的患者。
藥物與藥物相互作用：可能存在顯著的相互作用，需要劑量或頻率調節、額外的監測或替代療法的選擇。
老年人：老年人慎用。與年輕患者相比，老年患者表現出更高的利伐沙班濃度，主要原因是清除率降低。總的來說，利伐沙班對老年人（65歲以上）的療效與65歲以下患者相似。老年人的血栓和出血事件都較高；然而，受益風險在所有年齡組中都是有利的。
乳糖不耐症：可能含有乳糖；不推薦用於乳糖或半乳糖不耐症患者（如Lapp乳糖酶缺乏症、葡萄糖半乳糖吸收不良）。
脊髓或硬膜外血腫：脊髓或硬膜外血腫可發生在神經軸麻醉（硬膜外或脊髓麻醉）或抗凝患者的脊髓穿刺；可能導致長期或永久癱瘓。在有外傷或反复硬膜外或脊髓穿刺史的患者中，或脊柱畸形或脊柱手術史的患者中，使用硬膜外導管、同時使用其他影響止血的藥物（如非甾體抗炎藥、血小板抑製劑、其他抗凝劑）會增加脊髓/硬膜外血腫的風險。監測神經系統損害的跡象（如腰痛、腿麻木/無力、腸/膀胱功能障礙）；並及時診斷和治療。在抗凝或藥物預防的患者中，評估神經介入前的風險與益處。利伐沙班與神經軸突治療之間的最佳時機尚不清楚。當利伐沙班抗凝效果較低時，最好放置或取出硬膜外導管或腰椎穿刺。歐洲指南建議，在放置導管或腰椎穿刺前，使用預防性劑量（例如，每天10毫克）時，應在最後一次使用利伐沙班後至少等待22至26小時。當使用更高劑量（例如每天20毫克）時，一些人建議至少48小時避免神經軸手術。在接受神經酰胺麻醉的患者同時接受利伐沙班（通常在接受膝關節或髖關節置換術的患者）中，在最後一次使用利伐沙班之後至少18小時內避免除去硬膜外導管；硬膜外導管拔出後至少6小時內避免使用利伐沙班；如果發生外傷性穿刺，至少24小時內避免使用利伐沙班。除了這些和其他臨床變量外，還要考慮腎功能和患者年齡（老年患者的利伐沙班半衰期延長[11至13小時]）。加拿大的標籤建議術後留置硬膜外導管的患者避免劑量大於10毫克。

貯藏：
儲存於25°C（77°F）；允許偏離15°C至30°C（59°F至86°F）。

作用機制：
利伐沙班是一種口服，具有生物利用度的Xa因子抑製劑，其選擇性地阻斷Xa因子的活性位點，且不需要輔因子（例如抗凝血酶Ⅲ)以發揮活性。通過內源性及外源性途徑活化X因子為Xa因子（FXa)，在凝血級聯反應中發揮重要作用。
利伐沙班在人體劑量依賴性抑制Xa因子活性，應用Neoplastin®試劑測定的凝血酶原時間（PT)、活化部分凝血活酶時間（aPTT)及HepTest®肝素定量檢測可見劑量依賴性延長。抗Xa因子活性同樣受利伐沙班影響。

安全與療效：
Eisenberg MJ等薈萃分析了五項隨機對照研究（共納入23063例患者，服用利伐沙班均≥1個月，其中非瓣膜性房顫14264例、深靜脈血栓3967例和急性症狀性肺栓塞3967例），結果發現，與維生素K拮抗劑比較，利伐沙班並未增加大出血和臨床相關性出血的複合終點事件（RR：0.99，可信區間：0.93 － 1.06），而且，在利伐沙班組，致死性出血事件明顯降低（RR：0.48，可信區間：0.31 – 0.74）。
對於患有急性冠脈綜合徵的患者，ATLAS ACS 2–TIMI 51試驗（納入15526名患者，分為利伐沙班2.5mg 2次/日和5mg 2次/日2組, 各組阿司匹林用量為75－100mg/日）表明，2組劑量的利伐沙班明顯降低包括心血管死亡、心肌梗死和中風的初級終點事件，而低劑量組利伐沙班降低了包括心血管死亡和全因死亡的二級終點事件。
與華法林比較，利伐沙班有服用方便、起效迅速、療效確切、適應症廣而且無需常規檢測出凝血指標等優勢。