新辅助药物来曲唑/恩曲替尼在浸润性小叶乳腺癌中显示有限的活性

在接受一线内分泌治疗联合恩曲替尼（Entrectinib）治疗后，没有疗效可评估的浸润性小叶乳腺癌患者（n=41）获得0或1的残余癌负荷（RCB），未达到单臂2期ROSALINE试验的主要终点（NCT04551495）。

2025年公布的数据显示，在可评估疗效的患者群体中，采用恩曲替尼加来曲唑治疗后，RCB II和III的发生率分别为61%和39%。在意向治疗（ITT）人群（n=52）中，包括接受少于计划剂量80%的恩曲替尼的患者，1名患者的红细胞计数为0或I。RCB II和III的发生率分别为50%和48%。内分泌治疗加恩曲替尼在小叶乳腺癌症新辅助治疗中的疗效有限。

侵袭性小叶型乳腺癌癌症约占癌症病例的15%，与其他亚型相比具有不同的临床和病理特征。该疾病亚型中最常见的基因组事件之一是CDH1改变，约90%的浸润性小叶乳腺肿瘤缺乏E-钙粘蛋白。值得注意的是，即使添加了CDK4/6抑制剂，该亚型内分泌治疗的病理完全反应（pCR）率也相对较低。例如，在2期neoMONARCH试验（NCT02441946）中，190名绝经后I至III期激素受体阳性、HER2阴性癌症患者在接受阿贝西利（Abemaciclib）新辅助治疗后接受手术，无论是否使用anastrozole，其pCR率为4%。

重要的是，对ROS1抑制剂，如克唑替尼和foretinib（前身为XL880）的体内研究表明，E-钙粘蛋白缺乏和ROS1抑制之间具有合成致死性。1研究人员假设，恩曲替尼是一种有效的小分子TKI，靶向TRK、ROS1和ALK酪氨酸激酶，在含有NTRK、ROS1或ALK基因融合突变的肿瘤中具有活性，根据之前报道的肺癌药物数据，它在癌症一线侵袭性小叶中有效。

一、ROSALINE设计概述

研究者启动的ROSALINE试验招募了至少18岁的女性患者，这些患者以前患有未经治疗的IIA至IIIA期侵袭性小叶乳腺癌癌症，肿瘤大小大于20mm，N0或N1疾病，ECOG表现状态为0或1。患者接受了28天的筛查期，随后接受了4个28天的治疗周期，分别使用600mg的恩曲替尼和2.5mg的来曲唑，加上或不加3.6mg的戈舍瑞林。在新辅助治疗后，患者接受了手术。值得注意的是，需要在计划手术前至少7天中断entrectinib治疗，允许来曲唑治疗持续到手术当天，并且可以在研究入组前开始goserelin治疗。

该研究的主要终点是每次局部评估的RCB 0/I率。次要终点包括每次局部评估的pCR率、每次局部评估MRI的总体反应率（ORR）、每次mRECIST标准的ORR和安全性。转化研究评估了基因组畸变和转录程序、RNA测序数据和循环肿瘤DNA发现。

二、描述患者群体的特征

总共有65名患者接受了资格评估，其中56名符合入组条件并开始治疗。在登记的患者中，41名被认为是可评估的。值得注意的是，接受少于计划剂量80%的entrectinib的15名患者被认为无法评估。所有可评估患者的中位年龄为56岁（四分位数间距，48-62）。在这些患者中，44%为绝经前患者，85%的患者ECOG性能状态为0。临床IIA、IIB和IIIA期疾病分别占37%、46%和17%的患者。此外，12%、78%和10%的患者分别患有1、2和3级疾病。所有患者均患有雌激素受体阳性疾病，10%的患者患有孕激素受体阴性疾病，56%的患者患有HER2 1+或2+非扩增性疾病。共有23%的患者Ki-67评分高于20%。

三、展示其他疗效发现

疗效人群中没有患者达到pCR。I期、IIA期、IIB期、IIIA期和IIIC期疾病的发生率分别为11%、30%、20%、30%和10%。MRI评估的确诊ORR（cORR）率为49%，包括完全缓解（CR；10%）、部分缓解（PR；39%）和疾病稳定（SD；51%）的最佳总体反应。

在ITT人群中，1名患者在接受来曲唑和entrectinib治疗7天后达到pCR。I期、IIA期、IIB期、IIIA期和IIIC期疾病的发生率分别为10%、28%、23%、28%和9%。MRI评估的cORR率为48%，包括CR（8%）、PR（40%）和SD（52%）的最佳总体反应。

尽管根据试验的Simon两阶段设计，在第一阶段没有达到RCB 0/I的阈值，但由于这些ORR数据，研究人员继续进行了第二阶段的研究。

四、安全数据和下一步行动

在疗效人群中，所有患者都出现了不良反应（AE），其中22%为3级或更高。严重不良事件（SAE）和特别关注的不良事件分别出现在7%和2%的患者中。61%的患者剂量减少，没有患者停止治疗。在安全性可评估的ITT人群中（n=56），98%的患者发生了不良事件，其中25%为3级或更高级别。分别有7%和5%的患者报告了严重不良事件和特别关注的不良事件。

最常见的任何级别的不良事件包括便秘、味觉障碍、眩晕、疲劳、关节痛、恶心、腹泻、周围水肿、乏力、肌痛、呼吸困难、头晕、口腔炎注意力、肌肉无力和呕吐。最常见的3级或更高级别不良事件是关节痛、疲劳、皮疹、眩晕、周围水肿和肌痛。

尽管这些结果令人沮丧，但用于识别耐药性机制和识别生物标志物的转化分析仍在进行中，并将回公布。

参考资料：https://www.onclive.com/view/neoadjuvant-letrozole-entrectinib-shows-limited-activity-in-invasive-lobular-breast-cancer