基因组变化可能导致结直肠癌患者对索托拉西布KRAS G12C+组合耐药

根据在2025 年发表的CodeBreaK 300 3期试验（NCT05198934）的生物标志物结果，DNA甲基化失调、RTK途径改变和KRAS扩增可能导致KRAS G12C突变转移性结直肠癌（mCRC）患者对索托拉西布（AMG510，Sotorasib）加帕尼单抗（Panitumumab）的耐药性。

在索托拉西布/帕尼单抗和研究者的选择组中，显示紧急改变的基因分布是可比的，平均每个患者中观察到5个携带紧急突变的基因（P=0.99）。此外，在研究组和对照组中，携带10个以上紧急改变基因的患者比例相似（P=0.62）。

数据显示，在研究的各个治疗组中，出现的改变模式相对不同。此外，各治疗组在ERBB2和MET改变方面存在数值差异，尽管在统计学上不显著。在研究者的选择组（n=34）中，ERBB2的改变率为14.7%（95%CI，6.4%-30.1%），在索托拉西布240mg加帕尼单抗组（n=33）中，为9.1%（95%CI，3.1%-23.6%），在索托拉西布960mg加帕尼单抗组（n=32）中为6.3%（95%CI，1.7%-20.1%）。此外，各组MET改变率分别为5.9%（95%置信区间，1.6%-19.1%）、6.1%（95%可信区间，1.7%-19.6%）和18.8%（95%CI，8.9%-35.3%）。

总体而言，49.2%接受索托拉西布/帕尼单抗治疗的患者和17.6%接受研究者选择的治疗的患者除G12C外，还出现了RAS变异。研究者选择组中出现KRAS拷贝数变异拷贝数的中位数为2.05，240mg组为4.24，960mg组为4.18。

在3名在960mg剂量组的索托西布中出现部分反应并在治疗结束时有可用样本的患者中，所有患者都在DNMT3A和KRAS拷贝数增加方面发生了获得性突变。此外，DNMT3A中的获得性突变与改善的客观反应独立相关（P=0.007；OR，Inf；95%CI，2.14-Inf）。

CodeBreaK 300治疗组的突发基因组改变分布、流行率和模式相似，正在探索原发性和获得性耐药性的其他机制，包括野生型KRAS的丧失，以确定其与治疗组疗效的关系。

在CodeBreak 300研究中，160名KRAS G12C突变的转移性CRC患者被随机分配为1:1:1，接受研究者选择的曲氟尿苷/替匹嘧啶（Lonsurf）或瑞格非尼（Stivarga；n=54），每天240毫克的索托拉西布加上每两周6毫克/千克的帕尼单抗（n=53），或每天960毫克的索托拉西布加相同剂量的帕尼单抗（n=52）。2每组中分别有34、33和32名患者有成对的基线疾病进展循环肿瘤DNA（ctDNA）样本用于该生物标志物分析。

根据盲法独立中央审查，该试验的主要终点是无进展生存期。在这项探索性分析中，结果是Guardant INFINITY 753基因测定检测到的紧急改变，这些改变在组织或ctDNA样本的基线时不存在，但在ctDNA疾病进展时存在。

根据研究人员的说法，致病性变异的低患病率代表了他们研究的局限性，这表明由于统计测试可能不足，因此应谨慎解释数据。其他限制包括CodeBreak 300缺乏专门告知生物标志物假设的能力，以及包括3名有反应的患者在内的分析人群，这限制了破译继发耐药性机制的能力。

参考资料：https://www.lumakras.com/