阿达格拉西布对STK11-和KRAS G12C-突变非小细胞肺癌产生早期疗效

根据KRYSTAL-1试验（NCT03785249）的2期队列数据，一线阿达格拉西布（Adagrasib）的治疗在携带KRAS G12C和STK11突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中显示出具有临床意义的疗效和合理的安全性。2025年公布的研究结果表明，在携带STK11突变的晚期KRAS G12C突变NSCLC患者中，具有临床意义的客观反应率（ORR）为30.3%（95%CI，15.6%-48.7%），疾病控制率为66.7%。与KEAP1突变患者（24%）相比，没有KEAP1基因突变的患者（38%）的ORR在数值上更高。中位无进展生存期（PFS）为4.8个月（95%CI，2.6-13.9），中位总生存期（OS）为12.3个月（95%CI，4.9-19.1）。

与之前的报告一致，阿达格拉西布在一线环境中耐受良好。这些数据表明，阿达格拉西布单药治疗可能是这一特定患者亚组的一种可行的一线治疗选择，特别是在没有KEAP1联合治疗的情况下，尤其是对于那些可能不是标准一线治疗方案理想候选者的患者。

在KRAS突变的NSCLC中经常观察到STK11突变，并且与免疫抑制表型和抗PD-1/PD-L1治疗的较差结果有关。KEAP1突变通常与STK11突变共存，进一步恶化了抗PD-1/PD-L1药物的疗效，并且也被证明会降低KRAS G12C抑制剂阿达格拉西布在二线环境中的疗效。然而，KRAS G12C/STK11联合治疗（伴有或不伴有KEAP1改变）对阿达格拉西布作为一线治疗疗效的影响此前尚不清楚。

为了解决这个问题，KRYSTAL-1研究的一个2期队列（E）评估了晚期KRAS G12C/STK11突变NSCLC患者的一线阿达格拉西布（600mg，每日口服两次）。使用局部或中央赞助商批准的肿瘤组织或循环肿瘤DNA检测来鉴定KRAS G12C和STK11突变。美国食品药品监督管理局此前于2024年6月批准阿达格西布/西妥昔单抗（cetuximab）用于治疗KRAS G12C突变的局部晚期或转移性结直肠癌癌症（CRC）成年患者，这些患者此前接受过氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康化疗。

KRYSTAL-1是一项开放标签、非随机、多扩展队列1/2期试验，评估阿达格拉西布和西妥昔单抗联合治疗晚期KRAS G12C突变实体瘤患者的安全性和有效性。患者必须在2期接受过氟嘧啶、伊立替康、奥沙利铂和VEGF/VEGFR抑制剂的治疗，并且要求ECOG性能状态为0或1。对于研究的第2阶段，根据RECIST 1.1标准进行的盲法独立中央审查的ORR作为主要终点。次要终点包括PFS、反应持续时间（DOR）、OS和安全性。

截至数据截止日期（2024年4月30日），共招募了35名KRAS G12C和STK11突变患者。中位年龄为64岁，66%为女性，大多数ECOG表现状态为0或1。第二阶段队列研究的其他发现。在33名可评估的患者中，ORR为30.3%（95%CI，15.6-48.7），疾病控制率为67%。KEAP1突变组的ORR数值高于KEAP1野生型组（分别为38%和24%）。中位随访时间为7.8个月，未达到中位DOR。中位随访期为7.8个月，中位无进展生存期为4.8个月（95%CI，2.6-13.9），中位总生存期为12.3个月（95%CI，4.9-19.1）。同时存在KEAP1突变的患者的中位PFS（5.5个月）比没有突变的患者短（8.4个月；95%CI，1.4-不可评估[NE]）。在7名PD-L1表达大于或等于50%的患者中，中位PFS为4.8个月（95%CI，1.3-NE）。

从安全性角度来看，所有35名患者中阿达格拉西布的安全性与之前的研究一致，治疗相关不良事件（TRAE）导致2名患者（5.7%）停止治疗，18名患者（51.4%）调整剂量。34名患者（97%）出现了任何级别的TRAE，最常见的是恶心、腹泻和呕吐。12名患者（34%）患有3级TRAE，最常见的是腹泻和疲劳。3名患者（9%）发生了4级TRAE，包括脑血管意外（n=1）、肾功能衰竭（n=1”）、癫痫发作和精神状态变化（n=1“）。此外，没有5级TRAE。

总体而言，KRYSTAL-1研究的这一2期队列的数据显示，阿达格拉西布具有良好的耐受性，当用作携带KRAS G12C和STK11突变的晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗时，取得了有希望的疗效。在KRYSTAL-7研究（NCT04613596）中，一线阿达格拉西布在KRAS G12C突变的NSCLC中的作用正在与帕博利珠单抗（pembrolizumab）联合进一步研究，在KRYSTA-17研究（NCT05609578）中，与帕博利珠单抗和化疗联合进一步研究。

参考资料：https://www.onclive.com/view/adagrasib-yields-early-efficacy-in-stk11--and-kras-g12c-mutant-nsclc