特立妥单抗联用方案：PD-1逆转T细胞耗竭吗？

特立妥单抗（Teclistamab-cqyv）作为一款靶向B细胞成熟抗原（BCMA）和CD3的双特异性T细胞接合抗体，在多发性骨髓瘤（MM）治疗中引起了广泛关注。其作用机制是引导患者自身T细胞与肿瘤细胞结合，从而实现T细胞活化并诱导肿瘤细胞裂解。然而，长期治疗或高负荷肿瘤状态下，T细胞往往出现“耗竭”（T-cell exhaustion）状态，表现为功能丧失、细胞因子释放减少以及细胞毒活性降低，这直接限制了特立妥单抗的长期疗效。

PD-1（程序性死亡受体1）作为T细胞耗竭的核心标志，在慢性病毒感染与肿瘤免疫逃逸机制中起着重要作用。因此，将特立妥单抗与PD-1抑制剂联用成为一种颇具前景的联合免疫治疗策略。通过阻断PD-1/PD-L1通路，可以有效解除T细胞的“刹车”，恢复其杀伤活性，理论上可增强特立妥单抗介导的抗肿瘤效应。

在海外多个早期探索性研究和免疫机制实验中发现，PD-1抑制剂如帕博利珠单抗（Pembrolizumab）或纳武利尤单抗（Nivolumab）与特立妥单抗联合使用，可促进CD8+ T细胞功能恢复，增强其在骨髓瘤微环境中的应答强度。此外，在长期特立妥单抗使用后，部分患者的T细胞可因持续抗原刺激而上调PD-1表达，此时加入PD-1抑制剂不仅能够延缓耗竭，还可能逆转某些耐药表型，尤其适用于反应不佳或出现复发的患者。

不过，联合使用也存在挑战，特别是在安全性方面。特立妥单抗已知可诱发细胞因子释放综合征（CRS）和免疫相关神经系统毒性（ICANS），而PD-1抑制剂亦可引发自身免疫性炎症反应。两者联用可能增加免疫系统过激风险，需在高度监测下慎重实施。

参考资料：https://www.tecvayli.com/