临床前研究显示靶向药物吉瑞替尼增强CAR T细胞治疗两例儿童白血病的疗效

一项临床前研究表明，作为癌症的靶向治疗方法，吉瑞替尼（Gilteritinib；品牌名Xospata）可以加强嵌合抗原受体（CAR）T细胞免疫疗法治疗两种存活率低的高危儿童白血病——FLT3突变急性髓系细胞白血病（AML）和KMT2A重排急性淋巴细胞白血病（ALL）。

这两种类型的白血病都以FLT3的异常水平或过度活性为特征，FLT3是一些白血病细胞表面的一种蛋白质。患有FLT3突变型AML的儿童和患有KMT2A重排型ALL的婴儿迫切需要新的疗法，以尽量减少毒性并改善长期缓解。临床前研究采取双管齐下的方法，通过结合CAR T细胞免疫疗法和FLT3抑制剂吉瑞替尼，靶向表达FLT3的白血病。

研究人员发现，与分别使用这两种疗法相比，他们在FLT3突变AML和KMT2A重排ALL的临床前模型中，通过将一种名为酪氨酸激酶抑制剂的药物吉瑞替尼与FLT3 CAR T细胞免疫疗法联合使用，实现了对白血病细胞的更好破坏。最初，研究小组假设，改善的结果是由于每种不同类型的疗法单独针对白血病细胞的联合作用，但发现了一个令人惊讶的发现。

虽然我们预计这些疗法将直接靶向白血病，但也观察到吉瑞替尼直接增加了CAR T细胞的数量，改善了白血病细胞的根除，提供了增强和持续的抗白血病活性。CAR T细胞治疗以患者自身的T细胞为中心，这些T细胞是正常免疫系统的一部分，可以从患者的血液中收集，并在实验室中进行工程设计，以识别癌症细胞表面的特定蛋白质。然后，经过工程改造的CAR-T细胞被繁殖并返回给患者，在那里它们附着并杀死白血病细胞。

在临床前研究中，之前开发了靶向FLT3的CAR-T细胞，并证明它们可以有效对抗这些类型的白血病。FLT3在20-30%的儿童AML患者中含有激活突变，在KMT2A重排的ALL中异常高表达。大多数12个月以下患有ALL的婴儿患有KMT2A重排白血病，预后较差，长期存活率低于60%。

吉瑞替尼是一种靶向小分子药物，通过抑制包括FLT3在内的多种受体酪氨酸激酶的信号传导来防止白血病细胞存活和增殖。它已被美国食品药品监督管理局批准用于治疗复发性或耐药性FLT3突变AML的成年患者。

吉瑞替尼联合治疗还可以增强针对CAR T细胞产品的替代性白血病的疗效，突显了吉瑞替尼可增强已在儿科患者临床使用的其他CAR T细胞免疫疗法的有效性。

参考资料：https://www.roswellpark.org/newsroom/202412-preclinical-study-shows-targeted-drug-strengthens-power-car-t-cell-therapy-two