奥拉帕利/奥拉帕尼在度伐利尤单抗/化疗后增加pMMR子宫内膜癌亚组的PFS

对3期DUO-E试验（NCT04269200）的探索性分析结果表明，在错配修复熟练（pMMR）子宫内膜癌症患者的不同生物标志物和组织学亚组中，度伐利尤单抗（durvalumab）联合化疗后维持奥拉帕利/奥拉帕尼（Olaparib）可提高无进展生存率（PFS）。

在DUO-E试验的pMMR亚群中，无论PD-L1表达、POLE突变和TP53突变状态、同源重组修复（HRR）突变状态、BRCA突变状态、诊断时的组织学类型和基线循环肿瘤DNA（ctDNA）如何，度伐利尤单抗联合化疗通常都能改善PFS。例如，度伐利尤单抗联合用药降低了HRR突变疾病患者（HR，0.45；95%CI，0.23-0.87）和基线时ctDNA可检测患者的进展或死亡风险（HR，0.61；95%CI，0.41-0.88）此外，在度伐利尤单抗/化疗中添加维持奥拉帕尼在这些亚组中产生了更高的PFS益处。

在这一人群中，在度伐利尤单抗中添加奥拉帕利的益处并不是由一个特定的亚群的益处驱动的。它似乎分布在生物标志物中。值得注意的是，在基线检测ctDNA（HR，0.36；95%CI，0.23-0.56）、PD-L1表达阳性（HR，0.44；95%CI，0.31-0.61）和浆液性疾病组织学（HR，0.49；95%CI:0.27-0.76）等患者中，奥拉帕利联合度伐利尤单抗/化疗与单独化疗相比，进展或死亡风险的降低幅度最大。分析确实增强了奥拉帕利安全地添加到度伐利尤单抗中的潜力，并在[pMMR子宫内膜癌症]生物标志物组中具有疗效。

在双盲3期DUO-E试验中，718名新诊断为III期或IV期复发性癌症的患者被随机分配为1:1:1，接受单独化疗，然后接受安慰剂维持，化疗加度伐利尤单抗，然后接受度伐利尤单抗维持，或化疗加度伐利尤单抗，然后再接受度伐利尤单抗和奥拉帕利维持。

该试验的主要终点是在意向治疗（ITT）人群中，使用RECIST标准对化疗/度伐利尤单抗组与化疗组以及奥拉帕利加度伐利尤单抗/化疗组与化疗治疗组进行每位研究者的PFS评估。次要终点包括总体生存率和安全性。预先指定的探索性分析通过患者亚群的MMR状态确定了PFS。

ITT人群的发现显示，单独化疗的中位无进展生存期为9.6个月（95%CI，9.0-9.9），度伐利尤单抗/化疗的中位数无进展生存时间为10.2个月。分析显示，两个实验组都达到了试验的主要终点，因为与单独化疗相比，度伐利尤单抗组（HR，0.71；95%CI，0.57-0.89；P=0.003）和度伐利尤单抗/奥拉帕利组（HR：0.55；95%CI：0.43-0.69；P<0.0001）的PFS有所改善。

值得注意的是，与单独化疗相比，度伐利尤单抗/化疗对dMMR亚群的PFS益处最大（HR，0.42；95%CI，0.22-0.80）。此外，奥拉帕利联合度伐利尤单抗/化疗进一步改善了pMMR疾病患者的PFS益处（HR，0.57；95%CI，0.44-0.73）。pMMR生物标志物亚组分析包括575名已知生物标志物状态的可评估患者。此外，100%在诊断时已知组织学，98%已知PD-L1状态，86%已知POLE突变和TP53突变状态，86%知道HRR突变状态，以及86%具有可评估的BRCA突变状态。总体而言，85%（n=486）的pMMR亚群对所有感兴趣的生物标志物都有已知状态

患有pMMR疾病和已知生物标志物的患者亚组表现出高度的异质性，正如Moore所指出的，生物标志物经常重叠。此外，84%的患者对1种或多种生物标志物呈阳性表达，其中PD-L1阳性疾病（67%）和TP53突变（59%）最为常见。该pMMR组共有291名患者无法评估ctDNA状态。在284名可评估的患者中，79%的患者可检测到ctDNA；所有相关生物标志物亚组的检出率均高于65%。

补充数据显示，在化疗、化疗加度伐利尤单抗和化疗加度伐利尤单抗/奥拉帕利组的pMMR疾病患者中，任何不良反应（AE）的发生率分别为100%、98%和99%。此外，51%、53%和66%的患者因不良事件而出现剂量中断或研究治疗延迟。总体而言，pMMR亚群中研究治疗的安全性通常与ITT人群的先前报告相当。

参考资料：https://www.onclive.com/view/olaparib-after-durvalumab-chemo-boosts-pfs-in-subgroups-of-pmmr-endometrial-cancer