康奈非尼/西妥昔单抗加化疗推动BRAF V600E+mCRC的ORR改善

根据2025年发表的3期BREAKEWATER试验（NCT04607421）的数据，与单独使用mFOLFOX6相比，联合使用康奈非尼（Encorafenib）、西妥昔单抗（cetuximab）和mFOLFOX 6（氟尿嘧啶、隐色伏林和奥沙利铂）进行治疗，在携带BRAF V600E突变的转移性结直肠癌癌症（mCRC）患者中，总体有效率（ORR）有统计学意义和临床意义的改善。

研究结果表明，根据盲法独立中央审查（BICR），接受康奈非尼联合西妥昔单抗和化疗的患者（n=110）的ORR为60.9%（95%CI，51.6%-69.5%），而仅接受化疗的患者的ORR则为40.0%（95%CI31.3%-49.3%）（n=110；比值比2.443；95%CI 1.403-4.253；单侧P=0.0008）。在实验组中，最佳反应包括完全反应（CR；2.7%）、部分反应（58.2%）、疾病稳定（28.2%）、进展性疾病（PD；2.7%）非CR/非PD（2.7%）和不可评估（NE；5.5%）。在对照组中，这些相应的比率分别为1.8%、38.2%、30.9%、3.6%、8.2%和17.3%。

来自BREAKWATER的数据研究支持康奈非尼加西妥昔单抗和mFOLFOX6作为BRAF V600E突变mCRC患者一线治疗的新标准，并构成了美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准的基础。2024年12月，FDA批准加速批准恩可芬尼与西妥昔单抗和mFOLFOX6联合治疗携带BRAF V600E突变的mCRC患者，该突变是由FDA批准的测试检测到的。

这项开放标签、多中心研究的研究人员招募了至少16岁（或至少18岁，具体取决于国家）的BRAF V600E突变mCRC患者，每次当地或中心实验室检测。1不允许在转移性环境中进行既往全身治疗。关键纳入标准包括符合RECIST 1.1标准的可测量疾病；ECOG性能状态为0或1；以及足够的骨髓、肝和肾功能。根据BICR评估，康奈非尼联合西妥昔单抗和mFOLFOX6与单独mFOLFOX 6的无进展生存率和ORR是该试验的双重主要终点。值得注意的是，在这项分析中，对各研究组的前110名患者进行了ORR评估。总生存期（OS）是一个关键的次要终点。只有当ORR差异具有统计学意义时，才测试OS。

康奈非尼联合西妥昔单抗和mFOLFOX6组的中位反应时间为7.1周（范围5.7-53.7），而化疗组为7.3周（范围5.4-48.0）。估计的反应持续时间（DOR）分别为13.9个月（范围：8.5-不可评估[NE]）和11.1个月（幅度：6.7-12.7）。在实验组中，6个月和12个月的DOR率分别为68.7%和22.4%。在对照组中，这两个比率分别为34.1%和11.4%。ORR的益处在各亚组中与实验方案一致。

实验组OS的中位随访时间为10.3个月（95%CI，8.6-11.6），对照组为9.8个月，95%CI，7.5-11.3。康奈非尼联合西妥昔单抗和mFOLFOX6组以及mFOLFOX 6组的中位OS分别为NE（95%CI，19.8-NE）和14.6个月（95%CI13.4-NE）（HR，0.47；95%CI为0.318-0.691；P=0.0000454）。在进行此分析时，OS差异没有统计学意义。

关于安全性，实验组（n=231）99.6%的患者发生了任何级别的治疗紧急不良事件（TEAE），而对照组（n=228）的患者发生率为97.8%。3/4级TEAE的发生率分别为74.0%和61.0%。5级TEAE的发生率分别为4.3%和4.4%。康奈非尼联合西妥昔单抗和mFOLFOX6组中，37.7%的患者报告了严重的TEAE，而mFOLFOX 6组中为34.6%。在康奈非尼联合西妥昔单抗和mFOLFOX6组中，TEAE分别导致20.8%、61.0%和84.8%的患者永久停止任何治疗、减少任何治疗剂量和中断任何治疗剂量。对照组的相应比率分别为14.9%、47.8%和64.0%。

参考资料：https://www.onclive.com/view/encorafenib-cetuximab-plus-chemo-drives-orr-improvement-in-braf-v600e-mcrc