阿达格拉西布/西妥昔单抗在KRAS G12C突变晚期mCRC中保持疗效

根据发表的1/2期KRYSTAL-1试验（NCT03785249）的长期随访分析，西妥昔单抗（cetuximab）中加入阿达格拉西布（adagrasib）继续显示出具有临床意义的疗效，对严重预处理的KRAS G12C突变型不可切除或转移性结直肠癌癌症（mCRC）患者进行了更长的随访。

在20.4个月的中位随访中，更新的数据显示，每次盲法独立中央审查（BICR）的总体反应率（ORR）为34%（95%CI，25%-45%），而通过研究者审查评估时为43%（95%CI，32%-53%）。根据BICR和研究者审查，最佳总体反应分别包括完全反应（0%；0%）、部分反应（34%；43%）、稳定疾病（51%；44%）、进展性疾病（6%；5%）和不可评估（9%；9%）。根据BICR，疾病控制率（DCR）为85%（95%CI，76%-92%）；根据研究者审查，DCR为86%（95%CI，78%-92%）。每例BICR的中位反应持续时间（DOR）为5.8个月（95%CI，4.2-8.5）；根据研究者审查，中位DOR为5.9个月（95%CI，5.5-7.6）。

随着随访时间的延长，阿达格拉西布联合西妥昔单抗继续在KRAS G12C突变CRC的重度预处理患者中显示出具有临床意义的疗效。这些更新的结果与初步分析的结果一致，代表了在这种情况下KRAS G12C/EGFR双重阻断的最长随访时间。

这项开放标签、非随机、多扩展队列1/2期试验评估了阿达格拉西布/西妥昔单抗在不可切除或转移性KRAS G12C突变CRC患者中的安全性和有效性。资格标准包括没有具有治疗目的的可用治疗方案，或拒绝或不符合1期和2期标准护理治疗；在2期接受过氟嘧啶、伊立替康、奥沙利铂和VEGF/VEGFR抑制剂的治疗；并且具有0或1的ECOG性能状态。

在研究的第一阶段，患者（n=32）每天两次服用600mg阿达格拉西布，加400mg/m2西妥昔单抗，然后每周服用250mg/m2或每两周服用500mg/m2。2期部分的患者（n=62）接受600mg阿达格拉西布治疗，每天两次，每2周加500mg/m2西妥昔单抗。第一阶段的主要终点是安全；次要终点是每BICR的ORR、DOR、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。根据RECIST 1.1标准，第2阶段的主要终点是BICR的ORR；次要终点包括根据BICR的DOR和PFS，以及安全性和OS。

在总体阿达格拉西布/西妥昔单抗队列（n=94）患者每BICR的ORR亚组分析中，65岁或以下患者的ORR为37%（95%CI，25%-50%），而65岁或以上患者的ORR为29%（95%CI，14%-48%）。男性的ORR为32%（95%CI，19%-48%），而女性为36%（95%CI，23%-51%）。在基线ECOG性能状态为0时，ORR为44%（95%CI，30%-59%），而ECOG性能状况为1的ORR为24%（95%CI，13%-39%）。基线时有肺转移的患者的ORR为35%（95%CI，24%-48%），而基线时没有肺转移的人的ORR则为32%（95%CI，16%-52%）。对于基线时有肝转移的患者，ORR为35%（95%CI，23%-48%），而无肝转移患者的ORR为32%（95%CI，17%-51%）。TP53突变状态阳性的患者的ORR为37%（95%CI，25%-51%），而TP53突变阴性的患者为24%（95%CI8%-47%）。PIK3CA突变状态阳性的患者的ORR为36%（95%CI，13%-65%），而PIK3CA变异状态阴性的患者的OR为32%（95%CI，21%-44%）。在之前接受过2次或更少全身治疗的患者中，ORR为24%（95%CI，12%-40%），而在之前接受2次或更多全身治疗的那些患者中，其ORR为42%（95%CI，29%-59%）。

根据BICR和研究者审查，中位无进展生存期分别为6.9个月（95%CI，5.6-7.4）和6.9个月中位无进展存活期（95%CI，5.9-7.4）。根据BICR，6个月和12个月的无进展生存率分别为57%和19%，而根据研究者审查，6个月中和12个月中的无进展存活率分别为61%和19%。中位OS为16.0个月（95%CI，13.3-18.8），6个月和12个月OS率分别为88%和66%。

经过更长时间的随访，没有发现新的安全信号。最常见的治疗相关不良反应（TRAEs）包括恶心、呕吐、腹泻、痤疮样皮炎、疲劳、皮肤干燥和皮疹。28%的患者发生3/4级TRAE，未报告5级TRAE。值得注意的是，TRAE导致31%的患者阿达格拉西布剂量减少，6%的患者西妥昔单抗剂量减少。分别有37%和35%的患者因TRAE而需要中断阿达格拉西布和西妥昔单抗的剂量。据报道，1%的阿达格拉西布司患者和9%的西妥昔单抗患者出现了导致治疗中断的不良反应。

参考资料：https://www.onclive.com/view/adagrasib-cetuximab-maintains-efficacy-in-kras-g12c-mutated-advanced-mcrc