瑞戈非尼为难治性晚期胃癌/GEJ癌提供适度的生存益处

根据3期INTEGRATE IIa试验（NCT02773524）的数据，与安慰剂相比，瑞戈非尼（Regorafenib）治疗顽固性（难治性）晚期胃癌或胃食管交界处（GEJ）患者的总生存率（OS）提高。研究结果显示，在48个月的中位随访中，接受瑞戈非尼治疗的患者（n=169）的中位OS为4.5个月（95%CI，4.0-5.5），而接受安慰剂治疗的患者为4.0个月（95%CI，3.1-4.6）（n=82；HR，0.68；95%CI，0.52-0.90；P=0.006）。

来自INTEGRATE IIa和2期INTEGRATE I试验（ACTRN12612000239864）的汇总数据显示，与安慰剂组相比，瑞戈非尼治疗组（INTEGRATEⅠ，n=100；INTEGRATEⅡa，n=169）的OS也有统计学上的显著改善（INTEGRATEI，n=52；INTEGRATEIIa，n=82；HR，0.70；95%CI，0.56-0.87；P=0.001）。此外，研究结果支持瑞戈非尼作为联合研究的平台，正如最近报道的瑞戈非尼与纳武单抗[Opdivo]和化疗联合的一线2期研究[NCT04757363]以及正在进行的[3期]INTEGRATE IIb研究[NCT04879368]。

INTEGRATE II最初旨在评估瑞戈非尼与安慰剂的疗效；然而，由于临床实践的转变，该研究被修改并分为两部分：INTEGRATE IIa和INTEGRATE II/b。参与INTEGRATE IIa的患者正在接受瑞戈非尼治疗与安慰剂治疗，参与INTEGRATE IIb的经预处理的晚期胃/GEJ患者正在接受瑞戈非尼治疗，与研究者选择的标准化疗相比。

INTEGRATE IIa是一项随机、双盲、国际、安慰剂对照试验，招募了至少18岁的GEJ或胃转移性或局部复发、确诊腺癌或未分化癌患者。对于复发性或转移性疾病，需要至少2种先前的治疗方法，包括至少1种铂类药物和一种氟嘧啶类似物。HER2阳性疾病的患者需要事先接受曲妥珠单抗治疗。其他关键纳入标准包括根据RECIST 1.1标准可评估的疾病、ECOG性能状态为0或1以及可接受的器官功能。如果患者之前接受过小分子VEGF TKI治疗，如利伐沙尼，则将其排除在外；然而，允许预先用抗VEGF单克隆抗体进行治疗。

研究人员以2:1的比例随机分配患者，在每个28天周期的第1至21天每天一次口服160mg瑞戈非尼或安慰剂。治疗持续到疾病进展或不可接受的毒性。如果由于不良反应（AE）需要调整剂量水平，则允许每天一次服用120 mg或80 mg的瑞戈非尼。不允许重新增加剂量，除非患者因可逆性掌跖红感觉异常、高血压或丙氨酸氨基转移酶（ALT）或天冬氨酸氨基转移酶水平紊乱而需要调整剂量。OS是试验的主要终点。次要终点包括无进展生存期（PFS）、客观反应率（ORR）、健康相关生活质量、安全性和耐受性。

瑞戈非尼组诊断后的中位时间为24个月（IQR，13-38），而安慰剂组为21个月（IQ，14-29）；实验组中有1名患者的这一信息未知。在癌症原发部位，50%的双臂患者接受了手术。瑞戈非尼组41%的患者接受过VEGF抑制剂治疗，而安慰剂组为43%。接受过免疫治疗的患者比例分别为26%和27%。瑞戈非尼组从停止最后一次免疫治疗到基线的中位时间为7.2个月（IQR，2.5-9.8），而安慰剂组为8.0个月（IQ，1.7-11.9）。

其他数据显示，基于地区或其他预先指定的亚组，亚组的治疗效果没有统计学上的显著差异。瑞戈非尼的OS益处在预先指定的亚组中是一致的。瑞戈非尼组的中位无进展生存期为1.8个月（95%CI，1.8-2.1），而安慰剂组为1.6个月（95%CI，1.3-1.7）（HR，0.53；95%CI，0.40-0.70；P<0.0001）。瑞戈非尼组的ORR为2.4%，而安慰剂组为0%。疾病控制率分别为21.3%和4.9%。生活质量数据表明，与服用安慰剂的患者相比，服用瑞戈非尼的患者总体生活质量恶化的中位时间显著延长（HR，0.68；95%CI，0.52-0.89；P=0.0043）。

关于安全性，瑞戈非尼组96%的患者（n=166）发生了任何级别的不良事件，而安慰剂组87%的患者（=79）发生了不良事件。在实验组中，1/2级、3级、4级和5级不良事件的发生率分别为31%、55%、7%和2%；安慰剂组的相应比率分别为47%、37%、4%和0%。瑞戈非尼组任何级别严重不良事件的发生率为26%，而安慰剂组为16%。

瑞戈非尼组报告的3例5级不良事件包括被认为与研究治疗有关的肝衰竭（n=1）和被认为与治疗无关的败血症（n=2）。瑞戈非尼组报告的最常见的鉴别不良事件包括掌跖红感觉异常、口腔粘膜炎、腹泻、高血压、ALT水平升高、AST水平升高和便秘。

参考资料：https://www.onclive.com/view/regorafenib-provides-modest-survival-benefit-in-refractory-advanced-gastric-gej-cancer