E-602加西米普利单抗引发初步抗肿瘤活性，对PD-（L）1耐药实体瘤是安全的

根据在2024年SITC年会上分享的1/2期GLIMMER-01试验（NCT05259696）的数据，一流的工程化人唾液酸酶Fc融合物E-602和西米普利单抗（Cemiplimab）的组合在抗PD-（L）1耐药实体瘤（包括非小细胞肺癌[NSCLC]和黑色素瘤）患者中引发了初步的抗肿瘤活性，并显示了可耐受的安全性。

数据显示，尽管半衰期约为1天，但E-602组合在治疗后2至5天内产生肿瘤去血管化。当排除那些基线HYRDA组织评分为20或更低的患者时，10名患者中有9名出现肿瘤分离。在用E-602加西米普利单抗治疗后，CD163阳性肿瘤相关巨噬细胞也减少了。排除那些基线水螅组织评分为20或更低的患者，10名患者中有8名出现肿瘤相关巨噬细胞减少。

在15名唾液酸过多患者（HYDRA组织评分为20或更高的患者）中，7%（n=1）出现部分反应（PR），40%（n=6）出现稳定疾病，53%（n=8）报告出现进展性疾病。1名出现PR的患者在进行分析时已接受研究治疗超过12个月。在5名缺乏高唾液酸化且水螅组织评分低于20分的患者中，所有患者（100%；n=5）在研究治疗后出现疾病进展。这些数据表明，对表现出高唾液酸化的肿瘤细胞进行去唾液酸化可能是这类患者的一种潜在治疗策略。

细胞表面聚糖的聚糖编辑为治疗癌症提供了一种潜在的新治疗方法。E-602，一种一流的工程化人类唾液酸酶Fc融合物，已被证明具有安全性、机制验证和早期抗肿瘤活性，并与西米普利单抗联合用于PD-1和PD-L1耐药实体肿瘤患者。这个项目的未来目标是增加肿瘤分离持续时间，以提高抗肿瘤活性。有两种方法可以做到这一点。一种是通过优化人类唾液酸酶来延长半衰期，从而增加药物暴露。另一种是通过整合肿瘤靶向臂来增强肿瘤靶向性。肿瘤细胞唾液酸化多糖可以抑制先天性和适应性抗肿瘤免疫，肿瘤细胞的去唾液酸可能会增强这些类型的抗肿瘤免疫。

在GLIMMER-01试验的单一疗法剂量递增部分，患者接受1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg、20mg/kg和30mg/kg递增剂量的E-602。研究者确定第二阶段的推荐剂量为20mg/kg。在GLIMMER-01试验的第2部分，患者接受每周一次的20mg/kg的E-602和每3周350mg的西米普利单抗。主要终点是安全性和耐受性以及客观反应率。

该队列包括21名PD-L1耐药疾病患者，最常见的肿瘤类型包括非小细胞肺癌（n=12）、黑色素瘤（n=8）和食管胃交界处癌症（n=1）。中位年龄为66岁（范围42-82岁），大多数患者为女性（52%），筛查时ECOG表现状态为1（67%）。大多数患者基线肿瘤唾液酸过多（75%）。与单独使用E-602相比，联合使用E-602和西米普利单抗可以增加外周细胞因子的水平。

治疗组合没有产生剂量限制性毒性，研究者观察到1例治疗相关的严重不良反应（AE），包括3级输注相关反应。2级毒性包括输液相关反应（38%）和疲劳（10%）。此外，1级治疗相关不良事件包括恶心（10%）、发冷（10%）和疲劳（5%）。

参考资料：https://www.onclive.com/view/e-602-plus-cemiplimab-elicits-preliminary-antitumor-activity-is-safe-in-pd--l-1-resistant-solid-tumors