莫博赛替尼/莫博替尼胶囊的作用机制包括什么

莫博赛替尼/莫博替尼（Mobocertinib）是一种口服TKI，选择性靶向EGFR和HER2外显子20插入突变。虽然HER2外显子20插入突变在非小细胞肺癌的作用尚不清楚，但它们的存在占了NSCLC中HER2突变的重要部分（90%）。莫博赛替尼重点将可能会放在EGFR突变上。

莫博赛替尼对EGFRex20ins突变的亲和力是通过EGFR结合位点的一系列相互作用实现的。这包括与EGFR中的半胱氨酸797残基形成不可逆的共价键。此外，莫博赛替尼的中间嘧啶环上的C5-羧酸异丙酯部分与EGFR的ATP结合口袋中的C790看门人残基相互作用，因此选择性地靶向EGFRex20ins致癌变异体。

莫博赛替尼对EGFR x20ins亲和力的结果预示着对各种突变体的显著抑制作用，其IC50值比WT低1.5至8倍（IC50分别为4.3至22.5nM和34.5nm）。5在临床前研究中，在所有含有普通激活突变（有或无T790M抗性突变D、L、DT和lt）、所有不常见激活突变（G719A、G719S、S768I、L 8611）的变异体中，发现对突变体的有效抑制作用优于WT EGFR由于其高度选择性，与对突变EGFR选择性较低的其他药物相比，据推测莫博赛替尼可降低剂量限制性毒性的风险。

在分别含有表皮生长因子x20ins ASV突变和NPH突变的肺腺癌患者来源的细胞系CUTO14和LU0837中评估了莫博赛替尼的活性。分析表明，在100nm/L和1000nmol/L的类似浓度下，莫博赛替尼抑制了CUTO14细胞中的磷酸化，因此比奥希替尼更有效地抑制了EGFR信号（分别为80%和100%对38%和63%）。此外，与奥希替尼（osimertinib）、厄洛替尼（erlotinib）、吉非替尼（gefitinib）和阿法替尼（afatinib）相比，莫博赛替尼大大降低了CUTO14细胞的生存力。此外，在抑制LU0387细胞活力方面，发现莫博赛替尼比埃罗替尼、吉非替尼和奥希替尼更有效。

参考资料：https://www.dovepress.com/clinical-utility-of-mobocertinib-in-the-treatment-of-nsclc--patient-se-peer-reviewed-fulltext-article-OTT