斯帕森坦/司帕生坦的作用机制

内皮素（ET）和血管紧张素II（AT）是肾脏疾病的重要介质。这两个系统密切相互作用，通过影响肾脏脉管系统、肾小球和肾小管间质的多种信号通路的相互作用发挥附加的病理生理学效应。AT1受体和ETAR的双重阻断在许多形式的肾脏疾病中发挥抗炎、抗增殖、抗纤维化和细胞保护作用。斯帕森坦/司帕生坦（Sparsentan）是一种双重ET和血管紧张素受体拮抗剂，已在细胞、动物模型和临床中显示可减少病理生理过程和改善肾损伤。

斯帕森坦在肾脏疾病模型中的保护作用证实了过去几十年收集的关于肾素-血管紧张素和内皮素系统肾脏病理生理学的大量证据。在系膜细胞中，斯帕森坦具有抗增殖作用，并抑制促炎和促纤维化细胞因子和细胞外基质（ECM）蛋白的产生，从而改善相应的肾小球病变，如系膜增生性肾小球肾炎或肾小球硬化。

在肾小球内皮细胞中，斯帕森坦在几种模型中保持了糖萼的完整性，这一机制可能有助于其抗蛋白尿作用。在足细胞中，斯帕森坦抑制Ca2+通量，这是足细胞损伤的既定标志物，导致nephrin和podocin表达的保留，氧化应激的减少，足突消失的减弱，以及肾小球基底膜的维持。鉴于斯帕森坦能够抑制IFN-γ，IFN-γ已被证明是APOL1合成的关键调节因子，该药物可能对患有FSGS和APOL1风险等位基因的个体特别有用。

在小管间质室中，斯帕森坦改善了小管间质纤维化，与促炎细胞因子mRNA和蛋白水平、促纤维化介质、ECM蛋白和补体成分的正常化有关。在肾血管系统中，斯帕森坦可能通过缓解Ang II和ET-1介导的输出小动脉收缩来发挥保护性肾小球血流动力学作用。