恩曲替尼对胶质瘤效果咋样

恩曲替尼（Entrectinib）靶向儿科高级别胶质瘤（pHGG）的致癌融合基因已成为一种非常有前途的治疗方法。尽管正在进行临床研究，但迄今为止，尚无关于脑脊液（CSF）播散性融合阳性pHGG治疗的报告。此外，缺乏与其他治疗方式（如鞘内治疗、放疗和其他靶向药物）联合使用的临床重要信息。恩曲替尼是一种选择性泛TRK抑制剂，已在NTRK融合肿瘤（包括原发性中枢神经系统肿瘤和中枢神经系统转移瘤）中显示出显著疗效。

STARTRK-NG试验包括四名接受恩曲替尼治疗的pHGG患者。所有患者都出现了放射反应，包括一个完全反应。迄今为止，文献中仅有少数报告描述了拉罗替尼（Larotrectinib）或恩曲替尼治疗的原发性NTRK融合CNS肿瘤。一名患有BCAN:NTRK1融合性胶质神经元肿瘤的成年患者在接受恩曲替尼治疗11个月后出现疾病进展。两份报告描述了患有低级别神经胶质瘤（LGG）的患者，一份报告显示NACC2:NTRK融合肿瘤体积减少50%以上，另一份报告显示ETV6:NTRK3融合肿瘤经拉罗替尼治疗后完全缓解。

此外，在两例ETV6:NTRK3融合阳性pHGG中，给予了拉罗替尼。一名患者经历了超过70%的肿瘤体积缩小和一次疾病进展。在STARTRK-2、STARTRK-1和ALKA-371-001试验的汇总分析中，CNS疾病患者的总体中位无进展生存期为7.7个月，大多数观察到的反应发生在第一个或第二个治疗周期内。这与观察到的恩曲替尼治疗四周后肿瘤软脑膜扩散的反应一致。在胶质肉瘤患者中观察到的恩曲替尼治疗的无进展生存期为5个月，这与各种试验中的观察结果相当。相比之下，在IHG患者中，肿瘤进展明显减缓，但并未完全阻断，并且在开始恩曲替尼治疗16个月后，治疗仍在进行中。

就患者治疗而言，恩曲替尼的耐受性良好，最常见的不良事件包括味觉障碍、疲劳、便秘、腹泻、头晕、外周水肿、体重增加和贫血。在病例中，两位患者都没有恩曲替尼相关的副作用。

恩曲替尼在临床前模型中证明了每天重复口服给药的CNS渗透能力。在研究中，可以首次证明恩曲替尼在患者的CSF外显率。在胶质肉瘤患者的CSF中可检测到恩曲替尼，浓度随时间增加。检测到的恩曲替尼浓度与动物模型中报告的浓度范围相同，甚至略高。因此，恩曲替尼似乎具有治疗NTRK融合的高级别神经胶质瘤的潜力，特别是在软脑膜播散时。