FDA扩大恩曲替尼在NTRK+实体瘤患儿中的适应症

美国食品药品监督管理局（FDA）已加速批准恩曲替尼（Entrectinib）用于1个月以上患有实体瘤的儿童患者，这些实体瘤携带NTRK基因融合，没有已知的获得性耐药性突变，具有转移性，或手术切除可能导致严重发病，治疗后进展良好或没有令人满意的标准治疗选择。监管机构还批准了一种新的口服颗粒制剂。

这一决定得到了33名儿科患者的研究结果的支持，这些患者参加了两项多中心单臂临床试验之一：1/2期STARTRK-NG试验（NCT02650401）或2期TAPISTRY试验（NCTO 4589845）。患者接受了基于体表面积的恩曲替尼治疗，每天一次，剂量范围为20mg至600mg，口服或通过肠内喂养管，分4周周期给药。恩曲替尼在这些患者中引发了70%的总有效率（ORR）（95%CI，51%-84%），包括42%的完全有效率和27%的部分有效率。该药物的中位反应持续时间（DOR）为25.4个月（95%CI，14.3不可评估），43%的患者的反应至少持续12个月。

关于STARTRK-NG和TAPISTRY，这项开放标签、多中心试验招募了携带NTRK基因融合的不可切除或转移性实体瘤的儿科患者，这些患者在基线时患有可测量或可评估的疾病，并且之前没有接触过TRK抑制剂。要纳入分析，他们需要至少服用1剂恩曲替尼，并进行至少6个月的随访。该试验的主要疗效结果是通过盲法独立评审（BICR）测定ORR，并符合RECIST v1.1颅外肿瘤标准和RANO原发性中枢神经系统肿瘤标准。另一个感兴趣的疗效终点是DOR，它也通过BICR进行了评估。

当按肿瘤类型细分时，恩曲替尼在原发性中枢神经系统疾病患者（n=17）中诱导的ORR为53%（95%CI，28%-77%），DOR范围为5.5个月至30.4个月以上。在婴儿纤维肉瘤患者（n=8）中，使用该药物的ORR为88%（95%CI，47%-100%），DOR范围为3.7+个月至24+个月。梭形细胞疾病患者（n=6）的ORR为100%（95%CI，54%-100%），DOR范围为3.7+个月至12.9+个月。一名黑色素瘤患者对治疗也有反应，DOR超过42.4个月。肉瘤患者对恩曲替尼没有反应。

当检查基于NTRK伴侣的疗效时，ETV6-NTRK3、LMNA-NTRK1、TPM3-NTRK 1、TPR-NTRC1和EML4-NTRC3患者的ORR分别为86%（95%CI，42%-100%）、80%（95%CI、28%-99%）、100%（95%CI,29%-100%）、67%（95%CI,9%-99%）和50%（95%CI,1.3%-99%）。

在76名儿科患者中检查了该药物的安全性，其中68人参加了STARTRK-NG，6人参加了TAPISTRY，2人参加了2期STARTRK-2试验（NCT02568267）。58%的患者接触恩替尼至少6个月，38%的患者接触至少1年。45%的患者出现严重不良反应（AE），包括骨折（12%）、肺炎（5%）、发热（5%）和脑积水（5%），器械相关感染（4%）、缺氧（4%），呼吸困难（3%）、头痛（3%），步态障碍（3%）和疼痛（3%）。AE分别导致39%和21%的患者的剂量中断和减少。

在3项试验中的1项中，至少20%的儿科患者出现的最常见AE为发热（任何级别，43%；3/4级，1.3%）、疲劳（30%；2.6%）、便秘（41%；1.3%）、呕吐（38%；0%）、腹泻（37%；0%），恶心（34%；0%）；腹痛（20%；2.6%），体重增加（39%；18%）、咳嗽（33%；1.3%），鼻塞（20%；0%）和四肢疼痛（26%；2.6%）；骨折（25%；11%），减轻食欲（24%；1.3%）、头痛（22%；2.6%）、上呼吸道感染（20%；1.3%）和尿路感染（20%，2.6%）。

在其中一项试验中，至少20%接受该药物治疗的患者出现了比基线更严重的实验室异常，包括血红蛋白（任何级别，53%；3/4级，7%）、中性粒细胞（53%；22%）、白细胞（46%；1.3%）和淋巴细胞（33%；3%）下降；肌酸酐（84%；5%）、天冬氨酸转氨酶（61%；2.7%）、丙氨酸转氨酶（53%；2.6%）、钠（38%；1.4%）、镁（32%；5%），碱性磷酸酶（25%；0%），葡萄糖（26%；0%）、钾（25%；2.7%），白蛋白（24%；9%），钙（21%；8%）和胆红素（20%；8%）增加。