劳拉替尼/洛拉替尼耐药了有四代出了吗？

劳拉替尼/洛拉替尼（Lorlatinib）是一种有效的第三代ALK抑制剂，能够克服对第一代和第二代ALK抑制剂的耐药性，包括由G1202R突变介导的耐药性，并对脑转移具有显著的活性。在39%以前接受过两种或更多种ALK抑制剂治疗的患者中观察到劳拉替尼的临床反应，中位PFS为6.9个月。尽管下一代（劳拉替尼）ALK TKIs具有更高的激酶选择性和更强的抗耐药性能力，但事实证明，在开始用药后的一段特定时间后，治疗耐药性仍不可避免地会出现。

研究表明，约35%的劳拉替尼机制获得性耐药归因于复合突变。最近的研究显示，14个复合突变中有6个对第一代或第二代ALK TKI抑制剂敏感。然而，大约50%的复合突变对目前市场上的每种ALK TKI药物都有耐药性。这种抗性突变的显著例子包括诸如G1202R+F1174C、G1202R+F1174L和G1202R+L1196M等组合。

转折点治疗公司最近开发了TPX-0131（zotizalkib）和repotrectinib（TPX-0005），这是两种微小而紧凑的大环化合物。这两种化合物的分子量低于目前FDA批准的ALK TKIs。这两种化合物被归类为第四代ALK TKIs，因为它们对劳拉替尼的各种耐药突变具有很高的效力。此前尚未有任何计算研究深入研究F1174C/L/V突变对第四代药物TPX-0131和repotrectinib与第三代药物劳拉替尼/结合过程的确切影响。