劳拉替尼/洛拉替尼治疗ros1临床

劳拉替尼/洛拉替尼（Lorlatinib）是一种强效、口服、选择性的第三代大环TKI，靶向ALK和ROS1。通过使用基于结构的设计，劳拉替尼专门开发用于通过减少P-糖蛋白-1介导的外排穿透血脑屏障。临床前研究表明，劳拉替尼可有效抑制ROS1，并针对不同的ROS1耐药突变保持不同的效力。在一项正在进行的1-2期研究的1期部分中，劳拉替尼在ROS1阳性非小细胞肺癌患者中显示出初步的抗肿瘤活性，其中大多数患者此前接受过克唑替尼。

ROS1重排肿瘤的发病机制与ALK阳性非小细胞肺癌非常相似。晚期ROS1重排非小细胞肺癌患者的管理依赖于一线克唑替尼、塞瑞替尼或恩曲替尼，其mPFS范围为6至20个月。类似地，由于激酶结构域突变等耐药机制，所有ROS1非小细胞肺癌患者最终都表现出肿瘤进展。

在2014年1至2016年10月期间，评估了364例患者，其中69例为ROS1阳性非小细胞肺癌患者。69名患者中有21名（30%）为初次TKI，40名（58%）既往接受过克唑替尼作为唯一的TKI，8名（12%）既往接受了一次非克唑替尼ROS1 TKI或两次或两次以上ROS1 TKI。疗效的中位随访时间估计为2.1个月（IQR 15.2-30.3）。21名TKI初始患者中有13名（62%；95%CI，38-82）和40名患者中有14名（35%；95%CI，21-52）先前接受过克唑替尼作为唯一TKI治疗的患者有客观反应。11名TKI初始患者中有7名（64%；95%CI，31-89）和24名先前仅使用克唑替尼的患者中有12名（50%；95%CI，29-71）出现颅内反应。最常见的3-4级治疗相关不良事件是高甘油三酯血症（69例患者中有13例[19%]）和高胆固醇血症（10例[14%]）。69名患者中有5名（7%）发生了严重的治疗相关不良事件。没有与治疗相关的死亡报告。

劳拉替尼在晚期ROS1阳性非小细胞肺癌患者中显示出临床活性，包括中枢神经系统转移患者和既往接受过克唑替尼治疗的患者。由于克唑替尼难治性患者的治疗选择很少，劳拉替尼可能是一种重要的下一步靶向药物。