劳拉替尼/洛拉替尼的临床试验

3期CROWN试验（NCT03052608）主要针对既往未经治疗的ALK阳性非小细胞肺癌患者。1患者被随机分配为1:1，每天一次口服100mg劳拉替尼/洛拉替尼（Lorlatinib）或每天两次口服250mg克唑替尼（Crizotinib）。根据脑转移的存在和种族对患者进行分层。试验的主要终点是通过盲法独立中心审查的无进展生存期（PFS）和中枢神经系统（CNS）进展的累积发生率。次要终点包括总生存期、研究者评估的PFS和客观缓解率。

劳拉替尼组未达到脑转移患者的中位PFS（NR），而克唑替尼组为7.2个月。12个月的PFS率分别为78%（95%CI，60%-88%）和22%（95%CI，9%-39%；HR，0.20，95%CI，0.10-0.43；p＜0.0001）的差异。在没有脑转移的患者中，中位PFS为NR vs 11.0个月。12个月的PFS率分别为78%（95%CI，69%-85%）和45%（95%CI，34%-55%；HR，0.32，95%CI，0.20-0.49；p＜0.0001）。

就CNS进展的发生率而言，在基线脑转移患者中，洛拉替尼和克唑替尼的12个月发生率分别为7%和72%（HR，0.07；95%CI，0.02-0.24），在基线无脑转移的患者中，劳拉替尼组为1%，克唑替尼组为18%（HR，0.05；95%CI，0.01-0.42）。

35%的劳拉替尼患者和11%的克唑替尼患者出现了与中枢神经系统进展相关的不良反应。劳拉替尼组和克唑替尼组分别有62%和73%的患者出现1级AE，有29%和27%的患者出现2级AE，劳拉替尼组有10%的患者出现3级AE。这些包括认知效应、情绪效应、言语效应和精神病效应。

劳拉替尼在二线治疗的经验是，劳拉替尼有明显的合并症。特别是对于患有ALK阳性疾病的患者，他们可能会长期接受一线治疗，阿来替尼的耐受性要好得多。ALK阳性疾病的所有数据显示，化疗的反应率非常低，但这是护理的标准。这些药物尚未被证明能治愈ALK阳性非小细胞肺癌的患者，而化疗已经被证明能治愈患者。