图卡替尼/妥卡替尼是几代靶向药

图卡替尼/妥卡替尼（Tucatinib）属于第三代靶向药。靶向治疗的发展改变了HER2阳性乳腺癌的治疗方法。单克隆抗体曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的双重阻断，加上一线紫杉烷化疗和抗体药物缀合物T-DM1的二线治疗，是国际公认的晚期HER2阳性乳腺癌治疗标准。然而，直到最近，患者接受三线及以上治疗的选择效果不佳或受到毒性限制。2019年，针对这一领域的两种令人兴奋的新型药物的试验结果得到了展示。

图卡替尼是一种高选择性、ATP竞争性的小分子TKI，对HER2受体具有纳摩尔级的效力。基于细胞的分析证明，图卡替尼对HER2的特异性是EGFR的1000倍。第三代HER2酪氨酸激酶抑制剂（TKI）图卡替尼结合了第二代药物奈拉替尼的疗效和更易控制的毒性，并与卡培他滨和曲妥珠单抗联合使用，成为继T-DM1后的新治疗标准。抗体-药物结合物德曲妥珠单抗在大量预处理患者中显示出显著疗效，并在美国获得加速批准，同时完成了确认性3期试验。

体外模型证明，图卡替尼在过表达HER2的细胞系中强烈阻断HER2及其下游效应子AKT3的磷酸化。相比之下，在EGFR扩增的细胞系中，磷酸化和增殖仅受到微弱抑制。此外，在p95/p110突变的情况下，图卡替尼基本上抑制了HER2的截短形式，这种突变已知会导致对曲妥珠单抗的耐药性。在HER2+小鼠异种移植模型中，与奈拉替尼或拉帕替尼相比，图卡替尼及其活性代谢物表现出更好的中枢神经系统渗透和颅内肿瘤活性。这导致接受图卡替尼单药治疗的颅内HER2+肿瘤小鼠的存活率延长。