FDA批准优先审查阿阿达格拉西布/西妥昔单抗联合治疗KRAS G12C突变型结直肠癌

美国食品药品监督管理局（FDA）已接受一项补充新药申请（sNDA）进行优先审查，寻求批准阿达格列西布（adagrasib）与西妥昔单抗（cetuximab）联合用于既往接受过治疗的局部晚期或转移性KRAS G12C突变结直肠癌（CRC）患者。

新药申请得到了多短期1b/2期KRYSTAL-1研究（NCT03785249）数据的支持，在该研究中，单用阿达格列西布或与其他抗癌药物联合治疗可产生具有临床意义的活性，并且对KRAS G12C突变晚期实体瘤患者具有可耐受的毒性。在该试验的CRC队列中，单用阿达格列西布或与西妥昔单抗联合治疗在该患者群体中产生了令人鼓舞的反应。

在17.5个月的中位随访中，共有28名患者的客观缓解率（ORR）为46%（95%CI，28%-66%）。所有答复都是部分的；其余54%的患者病情稳定。缓解持续时间的中位数为7.6个月（95%可信区间为5.7-不可估计）。值得注意的是，FDA已将联合疗法的处方药使用者费用法案（PDUFA）目标日期指定为2024年6月21日。

阿达格列西布是一种强效、高选择性的口服KRAS G12C小分子抑制剂，针对持续靶向抑制进行了优化。KRAS G12C突变是致癌因素，大约14%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者、3%至4%的结直肠癌患者以及1%至2%的其他癌症患者出现这种突变。2022年12月，根据KRYSTAL-1.1的研究结果，阿达格列西布获得了FDA的加速批准，用于治疗KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。

KRYSTAL-1的研究结果也支持FDA在2022年12月对KRAS G12C突变晚期结直肠癌患者进行联合治疗的突破性治疗指定。这项非随机开放试验纳入了18岁以上的成年患者，这些患者经组织学确诊为晚期、不可切除或转移性KRAS G12C突变结直肠癌。此外，患者必须没有其他可用的治疗选择；ECOG绩效得分为0或1；和可测量的疾病。排除标准包括活动性中枢神经系统转移、癌性脑膜炎、以及在开始阿达格列西布治疗前2周内进行全身或放射治疗。

在试点1b期队列中，患者接受口服阿达格列西布（600mg，每日两次）和静脉注射西妥昔单抗的联合治疗。西妥昔单抗的初始负荷剂量为400mg/m2体表面积，随后每周一次或每两周一次以500mg/m2的剂量给药250mg/m2。1b期组合队列的主要终点是安全性；次要终点包括肿瘤缓解结果。联合用药的中位反应时间为1.4个月（范围为1.2-19.2），在CRC队列（n=32）的所有患者中，中位无进展生存期为6.9个月（95%CI，5.4-8.1）。值得注意的是，中位总生存期为13.4个月（95%CI，9.5-20.1）。

关于安全性，任何级别的治疗相关不良反应（TRAEs）在100%的患者中发生。至少20%的患者出现的不良事件包括恶心（62%）、腹泻（56%）、呕吐（53%）、痤疮样皮炎（47%）、疲劳（47%）、皮肤干燥（41%）、头痛（31%）、头晕（25%）、斑丘疹（25%）和口腔炎（22%）。11名患者服用了阿达格列西布（31%）或西妥昔单抗（3%）因TRAEs而减少。5例患者因输注相关反应、不适和血管冲洗而停止西妥昔单抗治疗。