塞利尼索是xpo1抑制剂吗？

塞利尼索（Selinexor）是一种xpo1抑制剂。塞利尼索是一种口服、首款、缓慢可逆、强效选择性核输出抑制剂（SINE）化合物，可特异性阻断输出蛋白1（xpo1），这种作用机制适用于多种肿瘤类型。在血液肿瘤和实体肿瘤的小鼠模型中，在塞利尼索15-60mg/m2（5-20 g/kg）的剂量下观察到肿瘤减少和存活率增加。此外，当塞利尼索与各种化疗和靶向治疗联合使用时，观察到了显著的协同作用。

2019年7月3日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准塞利尼索与地塞米松联合使用加速批准用于患有复发或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）的成年患者，这些患者之前接受了至少四种治疗，并且其疾病对至少两种蛋白酶体抑制剂、至少两种免疫调节剂和一种抗CD38单克隆抗体难治。

exportin-1（xpo1）在包括多发性骨髓瘤在内的多种恶性肿瘤以及多种实体和液体肿瘤中过表达。XPO1表达通常与晚期疾病、对治疗的耐药性和低存活率相关。XPO1将肿瘤抑制蛋白和生长调节蛋白输出到细胞核外。XPO1还调节细胞质定位，进而调节与货物蛋白真核起始因子4E（eIF4E）复合的关键原癌基因（即myc）的翻译。此外，XPO1参与调节糖皮质激素受体（GR）的核水平。

塞利尼索对XPO1的抑制通过阻断上述每一种XPO1介导的机制来促进恶性细胞的凋亡。XPO1抑制后，正常细胞经历可逆的细胞周期停滞，并在阻断消除后恢复。塞利尼索具有口服生物利用度，半衰期（T）约为6-8小时。给药后，药代动力学（PK）和药效学（PD）数据显示XPO1 mRNA诱导和肿瘤抑制蛋白（如p53）的核滞留，并伴有凋亡标志物的增加。