奥拉帕利(Olaparib)作用机制

奥拉帕利(Olaparib)是聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）酶PARP1和PARP2的选择性和强效抑制剂。PARP抑制剂代表了一种新型抗癌疗法，它们通过利用具有BRCA突变的癌细胞中DNA修复的缺陷并诱导细胞死亡来发挥作用。奥拉帕利用于治疗多种BRCA相关肿瘤，包括卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。

奥拉帕利是一种PARP抑制剂，虽然它作用于PARP1、PARP2和PARP3，但奥拉帕利是一种选择性更强的NAD竞争性抑制剂+在PARP1和PARP2的催化位点。奥拉帕利对BER途径的抑制导致未修复的SSBs的积累，从而导致DSBs的形成，这是DNA损伤中毒性最大的形式。虽然BRCA依赖的同源重组可以修复正常细胞中的DSBs，但这种修复途径在具有BRCA1/2突变的细胞中是有缺陷的，例如某些肿瘤细胞。在具有BRCA突变的癌细胞中抑制PARP会导致基因组不稳定和凋亡细胞死亡。这种最终结果也被称为合成致死性，这种现象是两种缺陷的结合PARP活性的抑制和HR对DSB修复的损失-在单独使用时是良性的，但会导致有害的结果。在试管内研究表明，奥拉帕利诱导的细胞毒性可能涉及抑制PARP酶活性和增加PARP-DNA复合物的形成，从而导致DNA损伤和癌细胞死亡。如果想获取更多优质信息可以联系药得，药得会尽全力为您了解到更多海外优质药物。