达沙替尼（Dasatinib）-Blinatumomab方案治疗费城阳性成人ALL的长期结果

在费城阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ALL）中，酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）联合或不联合化疗，通常随后进行异基因干细胞移植（SCT），导致1-5年生存率接近50%。自2000年以来，GIMEMA集团率先为新诊断的费城阳性急性淋巴细胞白血病的成人患者提供了无化疗诱导策略。这种方法导致94%-100%的病例出现完全血液学反应（CHRs），并且在诱导过程中几乎没有死亡，与年龄无关。通过添加blinatumomab（贝林妥欧单抗），实现了进一步的进步。在无年龄上限的成Ph+ALL的D-ALBA前线方案中，达沙替尼加类固醇在诱导期给药，随后至少两个blinatumomab周期作为巩固期。初步报告显示在主要终点（两个blinatumomab周期后）有60%的分子反应（52%为意向治疗），18个月时总生存率（OS）和无病生存率（DFS）分别为95%和88%。

患者和方法：在患者签署书面知情同意书后，在GIMEMA LAL2217（标识符：NCT03318770）辅助试验中收集了blinatumomab巩固后接受的治疗和长期随访。63名入选患者的人口统计学资料（中位年龄54岁，24-82岁）、基因组特征、反应标准、微小残留病（MRD）测定和统计分析在数据补充中详细说明。

分子反应与生存：分子反应随着时间的推移而增加，在最后一个blinatumomab周期的2、4、6、8、10和12个月时分别为75%、77%、70.1%、85%、90%和93%。在随后的随访中，有分子反应的患者的百分比进一步增加，注意，对于同种异体移植患者或失访的患者，通常缺乏分子发现。在中位数为53个月的随访中，DFS、OS和无事件生存率（EFS）分别为75.8%、80.7%和74.6%。在诱导结束时，在17个分子应答者中观察到显著更好的DFS（EOI；100%），对非分子反应者（n=42；68.6%；P=.018）。两个blinatumomab周期后，分子缓解者（n=33）和MRD+患者（n=22）之间的DFS和OS差异不再显著，分别为82.9%对75.7%和89.4%对84.2%。与无IKZF1缺失（n=25，82.3%）或仅IKZF1删除（n=13，74%；P=0.029）的患者相比，IKZF1患者（n=11，45.5%）的DFS明显更差。OS结果相似。

固结后处理：29名患者（中位年龄58岁，30-70岁）既没有接受化疗也没有接受移植，仍在接受TKI治疗。27名患者（93.1%）在达沙替尼/blinatumomab治疗后获得了分子反应（即完全分子反应或不可量化的阳性），20名患者在两个blinatumomab周期后获得，7名患者在进一步的blinatumomab周期后获得。28名患者（96.5%）在中位随访48个月（22-64）时仍有持续性CHR。

24名患者在首次CHR中进行了同种异体移植（中位年龄51.5岁，24-67岁）。13名患者（54.2%）在主要终点为非分子应答者；在进一步的blinatumomab循环后，只有两个变成分子阴性。1例患者SCT术后1个月复发，3例死于并发症。其余20名患者（83.3%）在中位随访49（17-66）个月时仍存活在CHR中。第二CHR移植6例；在第二次CHR中，三人死亡，三人存活，分别为第二次CH后30、40和52个月。首次CHR的移植相关死亡率（TRM）分别为12.5%和13.7%。

复发、死亡和毒性：总的来说，发生了9次复发，4次血液学复发，4次涉及中枢神经系统，1次淋巴结复发。中位时间为4.4（1.9-25.8）个月。三名患者在抢救性治疗和SCT后存活。在8例可评估病例中，有4例在诊断时出现IKZF1特征；在7名患者（6名T3151I患者和1名E255K患者）中发现ABL1突变，这些突变在复发或伴随MRD增加的血液系统外复发中进行了测试。4名患者同时携带IKZF1信号和T315I突变。尽管p190和p210的复发率相似（14.6%和13.6%），但与p210相比，p190的复发时间更短（3.9比24.3个月）。首次CHR发生5例死亡（1例诱导期肺炎，1例机械主动脉瓣支架心内膜炎，3例SCT后）。

讨论：首次显示了用达沙替尼治疗成人/老年人Ph+ALL一线，然后用blinatumomab治疗的优势。最近报道了用波纳替尼和blinatumumab联合治疗的类似结果。D-ALBA研究的最终分析显示，在中位随访53个月时，DFS和OS分别为75.8%和80.7%，这明显好于之前基于达沙替尼的试验。DFS在EOI的分子应答中为100%，证实了在无化疗环境中早期分子应答的预后作用。在两个blinatumomab周期后，分子应答和非分子应答之间没有发现显著的长期生存差异，这表明blinatumomab在早期分子反应不理想的患者中也能有效预防复发，可能也是通过宿主免疫调节。