恩西地平enasidenib说明书

一．全部名称：恩西地平,Idhifa,Enasidenib

通用名称：恩西地平

商品名：Idhifa

二．适应症和用法

恩西地平是一种异柠檬酸脱氢酶2抑制剂，用于治疗经FDA批准的试验检测到异柠檬酸脱氢酶2 (IDH2)突变的复发性或难治性急性髓细胞白血病(AML)成年患者.

三.剂量和用法

每日一次口服100 mg，直至疾病恶化或出现不可接受的毒性.对于没有疾病进展或不可接受的毒性的患者，至少治疗6个月，以留出临床反应时间。

四．剂型和强度

药片:50毫克或100毫克

五．禁忌症

无

六．警告和注意事项

1.在临床试验中，14%接受恩西地平治疗的患者出现了分化综合征，如果不治疗，可能会危及生命或致命。分化综合征与骨髓细胞的快速增殖和分化有关。虽然没有鉴别综合征的诊断测试，但接受恩西地平治疗的患者的症状包括急性呼吸窘迫，表现为呼吸困难或缺氧(68%)以及需要补充氧气(76%)；肺部浸润(73%)和胸腔积液(45%)；肾功能损害(70%)；发热(36%)；淋巴结病(33%)；骨痛(27%)；体重快速增加的外周水肿(21%)；和心包积液(18%)。还观察到肝、肾和多器官功能障碍。在恩西地平开始后1天至5个月内，观察到伴有或不伴有高白细胞增多的分化综合征。如果怀疑有分化综合征，开始口服或静脉注射皮质类固醇(如每12小时10 mg地塞米松)并监测血流动力学，直至症状改善。仅在症状缓解后才逐渐减少皮质类固醇。过早停止皮质类固醇治疗可能会导致分化综合征症状复发。如果需要插管或呼吸机支持的严重肺部症状或肾功能不全在开始使用皮质类固醇后持续超过48小时，则中断恩西地平，直到体征和症状不再严重。建议住院密切观察和监测有肺部和/或肾脏表现的患者。

2.胚胎-胎儿毒性。基于动物胚胎-胎儿毒性研究，当给孕妇使用时，恩西地平可导致胚胎-胎儿损伤。在动物胚胎-胎儿毒性研究中，根据推荐的人体剂量下的浓度-时间曲线下面积(AUC ),恩西地平引起的胚胎-胎儿毒性始于稳态临床暴露量的0.1倍。告知孕妇对胎儿的潜在风险。建议具有生殖潜力的女性在使用恩西地平治疗期间以及最后一次给药后至少2个月内使用有效的避孕措施。建议有生殖能力的女性伴侣的男性在使用恩西地平恩西地平治疗期间以及在最后一次给药后至少2个月内使用有效的避孕措施。

七．不良反应

最常见的不良反应(≥20%)是恶心、呕吐、腹泻、胆红素升高和食欲下降。

八.药物相互作用

xa01.恩西地平对其他药物的影响

OATP1B1、OATP1B3和BCRP底物

恩西地平是一种OATP1B1、OATP1B3和BCRP抑制剂。与恩西地平合用会增加OATP1B1、OATP1B3和BCRP底物的暴露，这可能会增加这些底物不良反应的发生率和严重性。根据相应处方信息中的建议和临床指征，减少OATP1B1、OATP1B3和BCRP底物的剂量。

2.某些P-糖蛋白底物

恩西地平是一种P-gp抑制剂。与恩西地平合用增加了P-gp底物的暴露，这可能会增加这些底物不良反应的发生率和严重性.对于小浓度变化可能导致严重不良反应的P-gp底物，减少剂量或修改此类P-gp底物的给药频率，并按照相应处方信息中的建议监测不良反应。

九．在特定人群中使用

1.怀孕。可能会对胎儿造成伤害。在开始恩西地平治疗前确认怀孕状态。如果在怀孕期间使用，或者如果患者或其伴侣在治疗期间怀孕，告知患者潜在的胎儿危险。

2.哺乳。不知道恩西地平是否分布在乳汁中。治疗期间和停药后≥2个月停止护理。

3.具有生殖潜力的女性和男性。具有生殖能力的女性和作为此类女性伴侣的男性在接受药物治疗期间以及停药后≥2个月内应采用适当的避孕方法。动物研究表明，恩西地平可能会损害女性和男性的生育能力。

4.老年人使用与年轻人相比，安全性和有效性总体上没有差异。

5.肝脏损伤。在人群药代动力学分析中，轻度肝损伤不会改变全身暴露。 但，暴露量可能会增加，因为恩西地平主要通过肝脏代谢。

6.肾脏损伤。在群体药代动力学分析中，肾功能损害不会改变全身暴露。

十．描述

恩西地平是异柠檬酸脱氢酶-2 (IDH2)酶的抑制剂。依那普利可以作为甲磺酸盐获得，化学名为:2-甲基-1-[(4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氨基}-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]丙-2-醇甲磺酸盐。

化学结构是:

十一．临床药理学

1.作用机制

恩西地平是一种异柠檬酸脱氢酶2 (IDH2)酶的小分子抑制剂。在体外，恩西地平以比野生型酶低约40倍的浓度靶向突变体IDH2变体R140Q、R172S和R172K。在IDH2突变的AML小鼠异种移植模型中，恩西地平抑制突变的IDH2酶导致2-羟基戊二酸(2-HG)水平降低，并在体外和体内诱导骨髓分化。在IDH2突变的AML患者的血液样本中，恩西地平降低了2-HG水平，减少了原始细胞计数，增加了成熟髓样细胞的百分比。

2.药代动力学

血浆浓度峰值(C最大)在单剂量100毫克后为1.4微克/毫升[变异系数(CV % 50%]，在稳定状态下每日100毫克为13.1微克/毫升(CV% 45%)。恩西地平的浓度-时间曲线下面积(AUC)以近似剂量比例的方式从50 mg(批准的推荐剂量的0.5倍)增加到450 mg(批准的推荐剂量的4.5倍)。每日一次给药后29天内达到稳态血浆水平。当每天给药一次时，蓄积约为10倍。

3.吸收

口服100 mg剂量的恩西地平后，绝对生物利用度约为57%。单剂量口服后，达到C的中位时间最大(T最大)是4个小时。

4.分配

恩西地平的平均分布体积(Vd)为55.8升(CV% 29)。在体外，恩西地平的人血浆蛋白结合率为98.5%，其代谢物AGI-16903的结合率为96.6%。

5.淘汰

恩西地平的终末半衰期为7.9天，平均全身清除率(CL/F)为0.70升/小时(CV% 62.5)。

6.新陈代谢

恩西地平占循环中放射性的89 %, AGI-16903，N-脱烷基代谢物，占循环中放射性的10%。

体外恩西地平的代谢由多种细胞色素P450 (CYP)酶(例如，CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4)和多种UDP葡萄糖醛酸转移酶(UGT)(例如，UGT1A1、UGT1A3、UGT1A4、UGT1A9、UGT2B7和UGT2B15)介导。代谢物AGI-16903的进一步代谢也由多种酶(例如，CYP1A2、CYP2C19、CYP3A4、UGT1A1、UGT1A3和UGT1A9)在体外介导。

7.排泄

百分之八十九(89%)的恩西地平在粪便中消除，在尿液中消除11%。粪便中未改变的恩西地平的排泄量占放射性标记药物的34%,在尿液中占0.4%。

8.特定人群

在以下协变量中，未观察到对恩西地平药代动力学有临床意义的影响:年龄(19岁至100岁)、种族(白人、黑人或亚裔)、轻度肝功能损害[定义为总胆红素≤正常值上限(ULN)和天冬氨酸转氨酶(AST) >ULN或总胆红素1至1.5倍ULN和任何AST]、肾功能损害(科克罗夫特-高尔特公式定义为肌酐清除率≥30 mL/min)、性别、体重(39 kg至136 kg)和体表面积。

9.药物相互作用研究

临床研究

OATP1B1、OATP1B3和BCRP底物:多剂量IDHIFA 100 mg后合用瑞舒伐他汀10 mg可增加瑞舒伐他汀C最大366%和AUC0-INF上升了244%。

P-gp底物:在多剂量IDHIFA 100 mg后合用地高辛0.25 mg增加了地高辛C最大26%和AUC0-30小时下降了20%。

孟加拉齐斯卡制药零售价格50mg60粒4千元左右，孟加拉珠峰制药零售价格50mg30粒5千元左右，老挝卢修斯制药零售价格2千元左右，都有政府批文，患者可根据自身经济情况选择药物版本。如果想获取更多优质信息可以联系药得，药得会尽全力为您了解到更多海外优质药物。

xa0

xa0