艾伏尼布艾伏尼布说明书

一.通用名称:ivosidenib

商品名称:Tibsovo

全部名称:艾伏尼布,依维替尼,ivosidenib,Tibsovo

二．适应症：

1.新诊断的急性髓细胞白血病

艾伏尼布适用于治疗新诊断的急性髓性白血病(AML ),根据FDA批准的试验检测，该患者为年龄≥ 75岁或患有排除使用强化诱导化疗的共病的成年患者.

2.复发或难治性急性髓细胞白血病

艾伏尼布适用于治疗经FDA批准的检测发现存在易感性异柠檬酸脱氢酶-1 (IDH1)突变的复发性或难治性急性髓细胞白血病(AML)成年患者.

三．剂量和用法

1.推荐剂量

艾伏尼布的推荐剂量为500 mg，每天口服一次，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。对于没有疾病进展或不可接受的毒性的患者，至少治疗6个月，以留出临床反应时间。

错过剂量：

如果错过或未在通常时间服用一剂艾伏尼布，则应尽快服用该剂量，并在下一剂预定剂量前至少12小时服用，第二天回到正常日程，不要在12小时内服用2剂。

2.使用强CYP3A4抑制剂时的剂量调整

如果必须同时服用强效CYP3A4抑制剂，将艾伏尼布剂量减少至250 mg，每日一次。如果停用强抑制剂，将艾伏尼布剂量(在强CYP3A4抑制剂的至少5个半衰期后)增加至推荐剂量500 mg，每日一次。

四．剂型和强度

片剂:250毫克，为蓝色椭圆形薄膜衣片，一面凹刻“IVO”，另一面凹刻“250”。

五．禁忌症

无

六．警告和注意事项

1.分化综合征

接受艾伏尼布治疗的患者出现了分化综合征的症状，如果不治疗可能会致命。症状可能包括发热、呼吸困难、缺氧、肺浸润、胸膜或心包积液、体重快速增加或外周水肿、低血压以及肝、肾或多器官功能障碍。如果怀疑有分化综合征，开始皮质类固醇治疗和血液动力学监测，直到症状消失。

2.QTc间期延长

接受艾伏尼布治疗的患者可能会出现QT (QTc)延长。艾伏尼布与已知可延长QTc间期的药物(如抗心律失常药、氟喹诺酮类、三唑类抗真菌药、5-HT3受体拮抗剂)和CYP3A4抑制剂可能会增加QTc间期延长的风险，对心电图和电解质进行监测。对于患有先天性长QTc综合征、充血性心力衰竭、电解质异常或正在服用已知可延长QTc间期的药物的患者，可能需要更频繁的监测。如果QTc增加到大于480毫秒小于500毫秒，则中断艾伏尼布。如果QTc增加到500毫秒以上，则中断并减少艾伏尼布。对于出现QTc间期延长并伴有危及生命的心律失常体征或症状的患者，应永久停用艾伏尼布。

3.格林-巴利综合征

在该临床研究中，接受艾伏尼布治疗的患者中，格林-巴利综合征的发生率低于1% (2/258)。监测服用艾伏尼布的患者是否出现运动或感觉神经病变的新体征或症状，如单侧或双侧无力、感觉改变、感觉异常或呼吸困难。被诊断为格林-巴利综合征的患者应永久停用艾伏尼布。

七．副作用

最常见的不良反应(≥20%)是疲劳、关节痛、白细胞增多、腹泻、水肿、恶心、呼吸困难、粘膜炎、心电图QT延长、皮疹、咳嗽、食欲下降、肌痛、便秘和发热.

最常见的实验室异常(≥20%)为血红蛋白减少、钙减少、钠减少、镁减少、尿酸增加、钾减少、碱性磷酸酶增加、天冬氨酸转氨酶增加、磷酸盐减少、肌酐增加.

临床药理学

1.作用机制

艾伏尼布是一种小分子抑制剂，作用于突变型异柠檬酸脱氢酶1 (IDH1)酶。Ivosidenib在体外抑制选定的IDH1 R132突变体的浓度比野生型IDH1低得多。在IDH1突变的AML小鼠异种移植模型中，艾伏尼布抑制突变的IDH1酶导致2-HG水平降低，并在体内外诱导骨髓分化。在IDH1突变的AML患者的血液样本中，艾伏尼布体外降低了2-HG水平，减少了原始细胞计数，增加了成熟髓样细胞的百分比。

2.药效学

观察到每天多剂量500 mg的艾伏尼布可将血液系统恶性肿瘤患者的血浆2-HG浓度降低至与健康受试者基线水平相似的水平，在骨髓中2-汞浓度降低了90%以上。

3.药代动力学

吸收

达到C的中值时间最大大约是3个小时。

食物的影响

在对健康受试者进行单剂量给药后，高脂肪膳食(大约900至1000卡路里、500至600脂肪卡路里、250碳水化合物卡路里和150蛋白质卡路里)增加了艾伏尼布C最大98% (90%可信区间:79%，119%)和AUC中程核力量大约25%。

分配

稳态时的平均表观分布体积为234 L (%CV: 47)。艾伏尼布的体外蛋白结合率为92-96%。

淘汰

艾伏尼布的终末半衰期为93小时(%CV: 67)，表观清除率(CL/F)为4.3升/小时(%CV: 50)。

新陈代谢

艾伏尼布是血浆中总放射性的主要成分(> 92%)。艾伏尼布b主要由CYP3A4代谢，少量由N-脱烷基和水解途径代谢。

排泄

健康受试者单次口服放射性标记的艾伏尼布后，77%的艾伏尼布在粪便中消除(67%无变化)，17%在尿液中消除(10%无变化)。

九．在特定人群中使用

1.怀孕

根据动物胚胎-胎儿毒性研究，孕妇服用TIBSOVO可能会对胎儿造成伤害。尚无关于孕妇使用TIBSOVO告知重大出生缺陷和流产的药物相关风险的可用数据。在动物胚胎-胎儿毒性研究中，根据推荐的人体剂量下的AUC，怀孕大鼠和兔子在器官形成期间口服艾伏尼布与胚胎-胎儿死亡率和从稳态临床暴露量的2倍开始的生长变化相关.如果在怀孕期间使用该药物，或者如果患者在服用该药物期间怀孕，告知患者对胎儿的潜在风险。

2.哺乳

尚无数据表明母乳中是否存在艾伏尼布或其代谢物、对母乳喂养的婴儿的影响或对产奶量的影响。由于许多药物通过母乳分泌，且母乳喂养的儿童可能出现不良反应，建议女性在接受艾伏尼布治疗期间以及最后一次给药后至少1个月内不要进行母乳喂养。

3.儿科使用

TIBSOVO在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

4.老年用药

在临床研究中，34名新诊断为AML的患者中有33名(97%)年龄在65岁或以上，19名患者(56%)年龄在75岁或以上。在临床研究中，179例复发或难治性AML患者中有112例(63%)年龄在65岁或以上，40例(22%)年龄在75岁或以上。未观察到65岁以上复发或难治性AML患者与老年和年轻患者之间在有效性或安全性方面的总体差异。

5.肾功能损害

对于轻度或中度肾功能损害(eGFR ≥ 30毫升/分钟/1.73米)的患者，不建议修改起始剂量2，MDRD)。严重肾功能损害(eGFR < 30 mL/min/1.73m)患者服用艾伏尼布的药代动力学和安全性2MDRD)或需要透析的肾功能损害未知。对于已有严重肾功能损害或需要透析的患者，在开始使用TIBSOVO治疗前，请考虑风险和潜在益处。

6.肝功能损害

对于轻度或中度(Child-Pugh A级或B级)肝功能损害的患者，不建议修改起始剂量。严重肝功能损害(Child-Pugh C级)患者的艾伏尼布药代动力学和安全性尚不清楚。对于已有严重肝功能损害的患者，在开始使用TIBSOVO治疗前，请考虑其风险和潜在益处。

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