维奈克拉/维奈托克（Venetoclax）和利妥昔单抗联合治疗可维持复发/难治性CLL患者的生存期

根据2023年CLL国际研讨会上提交的3期MURANO试验(NCT02005471)的研究结果，与苯达莫司汀(Bendeka)加利妥昔单抗相比，复发/难治性慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者在固定持续时间维奈克拉/维奈托克加利妥昔单抗(Rituxan)治疗后，在无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)方面获得了持续益处。此外，该试验的再治疗/交叉子研究结果显示，根据总体缓解率(ORR)和无法检测到的微小残留病(uMRD)结果，维奈克拉/维奈托克加利妥昔单抗再治疗是一种有效的选择，uMRD与接受维奈克拉/维奈托克加利妥昔单抗治疗的患者PFS延长相关。

在2022年8月3日的最终数据截止时，7年的随访数据表明，接受维奈克拉/维奈托克加利妥昔单抗的患者(n = 194)实现了54.7个月的中位PFS(95% CI，52.3-59.9)，而苯达莫司汀加利妥昔单抗组(n = 195HR，0.23；95% CI，0.18-0.29；分层P < . 0001)；7年PFS率分别为23%和不可评估(NE)。维奈克拉/维奈托克加利妥昔单抗组的中位OS为NE，而苯达莫司汀组为87.8个月(95% CI，70.1-NE)(HR，0.53；95% CI，0.37-0.74；分层P < . 0002)；7年总生存率分别为69.6%和51.0%。维奈克拉/维奈托克组和苯达莫司汀组的中位疗效随访时间分别为86.8个月(范围0.3-99.2)和84.4个月(范围0.0-95.0)。

与以前的标准化学免疫疗法相比，2年固定持续时间的维奈克拉/维奈托克[加]利妥昔单抗治疗[方案]的PFS和OS益处在7年随访中得以维持，uMRD的实现仍然与接受限时维奈克拉/维奈托克治疗的患者的PFS延长相关。再次治疗维奈克拉/维奈托克加利妥昔单抗]对PD患者是一个可行的选择，中位PFS接近2年。总的来说，来自该研究的非常成熟的数据继续支持在复发/难治性(CLL)的情况下使用固定持续时间的维奈克拉/维奈托克联合利妥昔单抗。

该研究评估了接受维奈克拉/维奈托克加利妥昔单抗作为再治疗或苯达莫司汀组交叉治疗的进展性疾病(PD)患者，结果显示接受再治疗的患者(n = 25)的中位PFS为23.3个月(95% CI，15.6-24.3)。最佳ORR为72%，包括24%的完全缓解率，并且未达到中位OS。8名患者在维奈克拉/维奈托克加利妥昔单抗再治疗结束时达到uMRD状态，尽管在再治疗结束时没有人保留uMRD。

在亚研究中，大多数患者在基线时被归类为高风险疾病。在接受含维奈克拉/维奈托克组合药物治疗的患者中，中位年龄为66岁(范围:49-82岁)。大多数患者(80%)之前接受了2个疗程的治疗，16%的患者之前接受了3次治疗，1名患者之前接受了至少4次治疗。大多数患者没有TP53 (68%)或IGHV突变(88%)。中位随访时间为33.4个月(范围2.7-44.0)，从主研究中的最终研究药物剂量到亚研究中的再次治疗的中位时间为2.3年(范围1.2-3.1)。

MURANO是一项全球性的开放性试验，招募了患有复发/难治性CLL的患者，这些患者之前接受了1至3个疗程的治疗，包括至少1个含标准化疗的方案，ECOG表现状态为1或更低。2患者根据del(17p)状态、对之前治疗的反应性和地理区域进行分层。通过等位基因特异性寡核苷酸-PCR和/或流式细胞术测量外周血MRD(uMRD的阈值< 10-4)。

符合条件的患者以1:1的方式被随机分配接受利妥昔单抗治疗，在第1个周期的第1天剂量为375 mg/m2，然后在第2至6个周期的第1天剂量为500 mg/m2，并在第1至6个周期的第1和第2天联合口服剂量为400mg/m2的维奈克拉/维奈托克或剂量为70 mg/m2的苯达莫司汀。在第6个周期后，研究组的患者按照相同的给药方案接受维奈克拉/维奈托克单药治疗，从接受第一次给药开始最多2年。在联合治疗开始前，研究组的患者还接受了为期5周的维奈克拉/维奈托克递增剂量治疗，从20 mg开始增加至400 mg。

共同的主要终点是PFS和PD。次要终点包括最佳总体缓解率、OS、无事件生存率、缓解持续时间和MRD阴性率等。2基线患者特征在两组之间平衡良好；维奈克拉/维奈托克组和苯达莫司汀组的平均年龄分别为64.5岁(范围28-83岁)和66岁(范围22-85岁)。两组中的大多数患者均为男性(70.1%对77.4%)，ECOG表现状态为0 (57.2%对55.7%)，并被视为具有中度肿瘤溶解综合征风险(54.6%对53.3%)。3 初步研究的其他发现表明，在维奈克拉/维奈托克和bendamustine组中，下一次抗白血病治疗的时间分别为63个月(95% CI，56.1-73.6)和24个月(95% CI，20.7-29.5)。分别有49.0%和67.2%的患者接受了随后的抗白血病治疗。

在完成2年无PD的维奈克拉/维奈托克治疗的患者(n = 118)中，83例达到uMRD，23例被认为是低MRD阳性，12例是高MRD阳性。14名患者获得了持续的uMRD，定义为持续到治疗结束后的uMRD。研究人员注意到，在患有持续uMRD的患者中，有利的基线特征过多。持续uMRD (n = 14)与非持续uMRD (n = 180)的患者分别具有野生型(9.0%比91.0%)或突变型(2.1%比97.9%) TP53状态、突变型(13.2%比86.8%)或未突变型(4.9%比95.1%) IGHV状态，并且不具有基因组复杂性(5.7%比94.3%)或具有基因组复杂性(8.3%比91.7%)。 “重要的是，有14名患者在开始治疗后7年仍患有uMRD，”Seymour说。“在具有良好疾病生物学特征的患者中IGHV突变和TP53突变缺失——在该队列中非常持续的uMRD发生率为16%。”

实现uMRD的患者的中位PFS为52.5个月(95% CI，44.5-61.5)，而低MRD阳性组为29.3个月(95% CI，20.2-37.5)(HR，3.46；95% CI，1.75-6.86；P < .0001)和4.6个月(95% CI，2.8-8.3)在MRD高阳性组(HR，17.22；95% CI，5.70-52.00；P < .0001)。与低MRD阳性组的NE (95% CI，62.7-NE)相比，uMRD组的中位OS为NE (95% CI，NE-NE)(HR，1.07；95%可信区间为0.34-3.35)和63.1个月(95%可信区间为51.5-NE)。95% CI，0.73-7.80)。 在安全性方面，研究作者指出，自5年数据截止以来，没有报告新的安全性信号，所有患者都在不良反应报告窗口之外。