曲美替尼（Trametinib）片的说明书

一、名称：曲美替尼、Trametinib、曲马替尼、Mekinist、迈吉宁

二、适应症：

曲美替尼（Trametinib）可以与达拉非尼联合使用，适用于治疗具有BRAF V600E或V600K突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤以及完全切除后淋巴结受累的患者、BRAF V600E突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的患者、BRAF V600E突变阳性的局部晚期或转移性未分化甲状腺癌（ATC）的患者。也适用于治疗6岁及以上患有不可切除或转移性BRAF V600E突变实体瘤的成人和儿童患者、1岁及以上患有BRAF V600E突变的低级别神经胶质瘤（LGG）且需要全身治疗的儿童患者。

曲美替尼对BRAF抑制的固有抗性，不适用于结肠直肠癌患者的治疗。

三、用法用量：

对于成人患者服用曲美替尼片剂的推荐剂量为2mg，每日至少在饭前1小时或饭后2小时服用口服一次；体重26-37kg的儿科患者推荐剂量为每日一次口服1mg，38-50kg的儿科患者推荐剂量为每日一次口服1.5mg，51kg或以上的儿科患者推荐剂量为每日一次口服2mg。

患者使用曲美替尼建议的治疗持续时间为直到疾病进展或不可接受的毒性，但在辅助黑色素瘤环境中，推荐的治疗持续时间是直到疾病复发或不可接受的毒性达到1年。

四、不良反应：

xa0xa0曲美替尼最常见的副作用是皮疹、腹泻、疲劳、外周水肿、恶心和痤疮样皮炎。 一些患者会出现皮疹、发红或类似痤疮的皮疹，皮肤可能会变得非常干燥，这种皮疹会变得严重，导致皮肤感染和住院。曲美替尼与达拉非尼联合使用时，最常见的副作用是发热、疲劳、恶心、寒战、头痛、腹泻、呕吐、关节痛和皮疹。

五、储存：

曲美替尼有0.5mg和2mg两种规格的片剂，一般在2°C至8°C(36°F至46°F)下冷藏储存，防潮避光，放在原包装内，并且放在儿童接触不到的地方。

六、禁忌：

xa0xa0如果对曲美替尼、任何其他药物或曲美替尼片剂中的任何成分过敏，应及时调整或停止使用药物。

七、作用机制：

xa0xa0xa0曲美替尼的作用机制是通过抑制MEK蛋白的活性来阻断RAS/RAF/MEK/ERK通路的信号传导。它能够与MEK蛋白结合并阻止其磷酸化ERK的能力，从而抑制该通路的活性。MEK蛋白是细胞外信号相关激酶(ERK)通路的上游调节剂，促进细胞增殖。BRAF V600E突变导致包括MEK1和MEK2在内的BRAF途径的组成型激活。曲美替尼在体外和体内抑制各种BRAF V600突变阳性肿瘤的细胞生长。

八、特殊人群：

曲美替尼可能会降低女性的生育能力，在服用曲马替尼期间不建议女性怀孕，在治疗期间以及最后一次给药后的4个月内，应该使用避孕措施来防止怀孕，并且不应进行母乳喂养。

九、用药过量：

在临床试验中评估的曲美替尼最大剂量为每日一次口服4mg，连续2天每日一次口服10mg，然后每日一次口服3mg。在接受这两种方案之一治疗的七名患者中，有两例RPEDs，发生率为28%。由于曲美替尼与血浆蛋白高度结合，因此血液透析可能对治疗过量的曲美替尼无效。

十、注意事项：

1、新的原发恶性肿瘤：在汇总的安全人群中，联合使用曲美替尼和达拉非尼的2%的成人患者中出现皮肤鳞状细胞癌和角化棘皮瘤，基底细胞癌和新的原发性黑色素瘤分别发生在3%和<1%的患者中，儿科患者中新的原发性黑色素瘤发生率低于1%。

2、出血：在汇总的安全人群中，联合使用曲美替尼和达拉非尼的17%的成人患者发生出血事件，3%的患者出现消化道出血，颅内出血发生率为0.6%，0.5%的患者出现致命性出血。死亡事件为脑出血和脑干出血。25%的儿科患者中发生出血事件，最常见的出血类型是鼻出血(16%)，3.6%的患者发生了严重的出血事件，包括消化道出血(1.2%)、脑出血(0.6%)、子宫出血(0.6%)、术后出血(0.6%)和鼻出血(0.6%)。

3、结肠炎和胃肠穿孔：联合使用曲美替尼和达拉非尼的成人患者中，结肠炎发生在<1%的患者中，胃肠穿孔发生在<1%的患者中。儿科患者结肠炎事件发生率低于1%。

4、静脉血栓栓塞事件：联合使用曲美替尼和达拉非尼的成人患者中，2%的患者出现深静脉血栓(DVT)和肺栓塞(PE)。

5、心肌病：联合使用曲美替尼和达拉非尼的成人患者中，定义为左心室射血分数(LVEF)较基线下降≥10%，低于正常(LLN)的机构下限，发生在6%的患者中。

6、眼睛毒性：联合使用曲美替尼和达拉非尼的成人患者中，视网膜静脉阻塞(RVO)的发生率为0.6%，视网膜色素上皮脱离(RPED)事件发生率低于1%的患者。

7、间质性肺病（ILD）/肺炎：在使用曲美替尼的单一疗法里，2%的患者出现间质性肺病或肺炎，联合使用达拉非尼、ILD的患者中，1%的患者出现肺炎。如果患者出现新的或进行性肺部症状和发现(包括咳嗽、呼吸困难、缺氧、胸腔积液或浸润)的患者，应停用曲美替尼，对于被诊断患有与治疗相关的ILD或肺炎的患者，永久停用曲美替尼。

8、严重发热反应：联合使用曲美替尼和达拉非尼的患者中，58%的患者出现发热，可能会出现伴有低血压、寒战、脱水或肾衰竭的严重发热反应和任何严重程度的发热。如果患者体温≥38℃，则停用曲美替尼，如果出现复发，也可在首次出现发热症状时中断治疗。

9、高血糖症：联合使用曲美替尼和达拉非尼的患者中，15%的有糖尿病病史并接受联合治疗的患者需要更强化的降糖治疗，2%的患者出现3级和4级高血糖。儿科患者中3级和4级高血糖事件的发生率低于1%。

曲美替尼原研药已经在国内上市并且进入乙类医保范围，但可能仅限于符合曲美替尼适应症的患者购买，如BRAF V600突变阳性不可切除或转移性黑色素瘤等，其价格在1-2万人民币左右，不同地区的报销比例不同，价格也存在差异，价格昂贵。在海外上市的土耳其版曲美替尼原研药的价格在7900人民币左右（受汇率影响价格可能会发生波动），老挝药厂生产的曲美替尼仿制药的价格在2950人民币左右（受汇率影响价格可能会发生波动），国外的仿制药与国内、外的原研药的药物成分与疗效基本一致。