STOMP试验分析揭示塞利尼索/希维奥在RRMM的免疫调节作用

对参加多臂，开放标签，1b/2期STOMP试验（NCT02343042）的复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者样本进行回顾性事后检查的分析显示，基于塞利尼索（Selinexor）的方案积极调节反应患者骨髓中的T细胞区室。该试验的目的是确定预测对基于塞利尼索的方案反应的生物标志物，并确定这些治疗对骨髓微环境的影响，特别是对T细胞活化和适应性的影响。

在对治疗有反应（达到部分反应或更好）的患者的治疗后样品中，CD3阳性T细胞显示出与T细胞活化，增殖，存活和效应功能相关的蛋白质的显着上调。关键上调标记包括：表皮生长因子受体（EGFR）、CD127（IL-7受体α链）、颗粒酶B和颗粒酶A、磷酸化ERK1/2（pERK1/2）、STING 、CD14型、CD44细胞、磷酸化AKT1（pAKT1）。

一个关键的观察结果是，在基于塞利尼索的治疗后，CD3阳性T细胞上缺乏抑制性免疫检查点分子的诱导。这适用于反应期间采集的样本，重要的是，适用于疾病进展时采集的样本。这表明对塞利尼索的抗性的发展可能不是由T细胞耗竭介导的。该研究证实，以下标记物没有显着增加：PD-1、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA4）、淋巴细胞活化3分子（LAG3）、T细胞免疫球蛋白黏蛋白家族成员3（TIM-3）、叉头框P3基因（FOXP3）、V型免疫调节受体（VISTA）。

有趣的是，共抑制分子TIM-3在对治疗有反应的患者的样本中上调，特别是在塞利尼索加泊马度胺（Pomalyst）加地塞米松（SPd）组（n=3）中。然而，其表达与效应分子颗粒酶B呈正相关，并且与疾病进展的较短时间无关。这表明TIM-3可能具有上下文相关的共刺激功能，或者反映了瞬时激活的T细胞状态，而不是终末衰竭。

该研究确定了几种蛋白质，其在骨髓瘤细胞或T细胞中的基线表达水平与患者预后相关。对来自预处理样品的CD138阳性骨髓瘤细胞的分析揭示了增殖信号传导与治疗功效之间的联系。

磷酸化MEK1（pMEK1）磷酸化AKT1（pAKT1）与无进展生存期（PFS）差有关。促凋亡BAD蛋白与PFS改善有关，但这在统计学上并不显着。颗粒酶A与不良PFS有关。CD45-pan-AKT-STING基线表达较高的患者PFS改善。基线较高的BAD-Ki-67裂解的Caspase 9磷酸化p90 RSK患者PFS较差。

通过比较预处理样品中CD138阳性骨髓瘤细胞的蛋白质表达与疾病进展时的蛋白质表达，该研究确定了获得性耐药的潜在机制。DNA损伤修复蛋白PARP1在对塞利尼索产生抗性的患者的骨髓瘤细胞中显着上调。高PARP1表达与MM预后不良独立相关。耐药细胞还显示抗凋亡蛋白BCL-2和免疫原性蛋白HLA-DR的下调。这些患者参加了STOMP试验的3个部分：

第1组（SPd）：塞利尼索+pomalidomide+地塞米松（（n=3）

第5组（SDd）：塞利尼索+daratumumab（Darzalex）+地塞米松（n=9）

第6组（SKd）：SEL+卡非佐米（Kyprolis）+地塞米松（n=5）

该研究采用NanoString GeoMx数字空间分析对79种免疫肿瘤学相关蛋白进行空间分辨定量分析。该分析是针对特定细胞群进行的，主要是从治疗前后采集的存档患者骨髓活检中分离出的CD138阳性骨髓瘤细胞和CD3阳性T细胞。

PARP1在耐药骨髓瘤细胞中上调的发现表明，将塞利尼索与PARP1抑制剂联合使用可能是延长治疗效果的可行策略。

这项研究指出，这项研究产生的概念已经在探索之中。回顾性研究显示，在嵌合抗原受体(CAR) T细胞单采术之前或CAR T细胞复发之后，以塞利尼索为基础的方案治疗的患者预后良好。临床试验正在进行或正在启动，以研究塞利尼索与下一代免疫调节药物和双特异性抗体的联合应用。

这项研究可能为基于[塞利尼索]的方案的临床使用提供一些理论基础，作为T细胞参与治疗的桥接治疗或维持治疗，如CAR T细胞治疗或双特异性抗体治疗。

参考资料：更新于2025年11月25日，https://www.targetedonc.com/view/stomp-trial-analysis-reveals-immunomodulatory-effects-of-selinexor-in-rrmm