PHAROS的长期数据显示，接受恩考芬尼和比美替尼联合治疗的初治患者中有一半存活了4年

靶向治疗继续在转移性非小细胞肺癌（NSCLC）中掀起浪潮，正如会议看到的那样，该会议强调了当前的疗法以及正在进行的针对ALK、EGFR、BRAF V600E和ROS1的疗法。PHAROS 2期研究（NCT03915951）的长期结果，该研究于2022年9月首次显示了联合两种靶向疗法恩考芬尼（encorafenib；辉瑞）和比美替尼/贝美替尼（Binimetinib；辉瑞）的疗效。该组合于2023年10月获得批准，用于BRAF V600E突变的转移性NSCLC患者。

临床肿瘤学杂志同时发表的总生存期（OS）数据显示了这些患者有史以来最长的生存期数据，这些患者通常在使用靶向治疗前接受化疗。十年前，一种不同的靶向治疗组合达拉非尼（dabrafenib）和曲美替尼（trametinib）获得批准。肺癌是美国第二常见的癌症，也是癌症死亡的首要原因，NSCLC占所有肺癌的80%或更多。其中包括约2%的非小细胞肺癌患者发生的BRAF V600E突变。3这些是所谓的“驱动突变”，会导致细胞生长失控。

其中98名患者（59名未接受治疗，39名之前接受过治疗）每天两次服用450毫克恩考芬尼，每天两次至少服用45毫克比美替尼。主要终点是客观反应率（ORR），治疗初期组为75%，先前治疗组为46%。基线特征“与我们对BRAF V600E突变非小细胞肺癌的预期一致，包括50/50的男性和女性，以及三分之二的现有或以前吸烟者。

在之前接受过治疗的患者中，60%接受了免疫治疗。在2025年3月的数据截止日期之后，结果如下：

治疗初期患者的中位OS随访时间为52.3个月，中位OS为47.6个月（95%CI；31.3至不可估计）；4年OS概率为49%（95%CI；35-62）。

在先前接受治疗的患者中，OS的中位随访时间为48.2个月，中位OS为22.7个月（95%CI；14.1至32.6）；4年OS概率为31%（95%CI，16-47）。

在未接受过治疗和之前接受过治疗的组中，58%和26%的患者分别接受了至少一次后续全身治疗。

没有报告新的安全信号。

这些结果支持[恩考芬尼-比美替尼]适应症，并支持其作为BRAF V600E突变非小细胞肺癌患者的一线治疗。

Olomorasib有前景的颅内反应

下一代选择性抑制剂olomorasib（NCT04956640）的1/2期结果，该抑制剂于2025年9月获得了针对KRAS G12C的突破性治疗指定。olomorasib目前由礼来公司开发，它已被证明在“具有KRAS突变的多种实体瘤”中是安全有效的。

KRAS G12C（组织或血浆）阳性的晚期非小细胞肺癌患者中活动性脑转移患者的颅内活动数据，这些患者之前未接受过KRAS G12C抑制剂治疗。患者接受单药奥洛莫昔布，每日150mg。对所有接受治疗的患者进行安全性评估。通过改良的RECIST v1.1在至少1个可测量的病变（至少5mm）中评估颅内反应，这些病变是在至少1次基线后反应评估或在第一次评估前停止治疗的患者中评估的。

截至2025年1月15日，共有19名中位年龄为65岁的患者接受了治疗；15名患者之前接受过全身治疗，其中13名患者接受过转移治疗。颅内病变的中位数为1（范围1-3）。常见的治疗相关不良事件为轻度腹泻、疲劳和恶心；没有3级或更高。在18名可评估的患者中，5名患者达到了完全的颅内反应，另外4名患者有部分反应，总体颅内反应率为43%。

在6个月的里程碑时，100%的反应仍在持续，在8.1个月的中位随访后，中位反应持续时间尚未达到。一些患者在第一次评估时就有了重大反应。我们还看到一些患者的反应随着时间的推移而加深。目前正在进行两项针对一线转移性和早期非小细胞肺癌的全球注册研究。

Zipalertinib针对EGFR外显子20插入突变的NSCLC中枢神经系统转移

2025年6月，报告了244名携带EGFR外显子20插入（ex20ins）突变的非小细胞肺癌患者接受预处理后，REZILIENT1（NCT04036682）对不可逆EGFR酪氨酸激酶抑制剂Zipalertinib的ASCO数据。经证实的ORR为35.2%（95%CI，28.2-42.8）；中位DOR为8.8个月（95%CI，8.3-12.7）。最常见的3级或更高级别治疗相关不良事件是贫血（7%）、肺炎和皮疹（各2.5%）。

提供了REZILIENT2（NCT5967689）的初步结果，该药物也是每日两次100 mg，用于这些突变和至少1例活动性中枢神经系统（CNS）转移和/或软脑膜疾病（LMD）的患者。除了ORR和DOR外，该组还通过脑转移反应评估（RANO-BM）和安全性评估了颅内ORR（iORR）、颅内DOR（iDOR）和疾病控制率（iDCR）。非小细胞肺癌患者的中枢神经系统转移和表皮生长因子受体突变都很常见，约50%的患者发生这种情况，预后不良。患者几乎没有治疗选择。

报告了正在进行的2b期试验的队列C；这些患者有活动性脑转移，因此需要重新诊断和/或进行治疗患者可能患有软脑膜疾病，并且允许使用先前的治疗方法。截至2025年2月的数据截止日期，REZILIENT2已招募了32名患者。大多数患者的ECOB状态为1，19%的患者患有LMD；超过一半的患者携带ex20ins的EGFR；其余患者有罕见的单一或复合EGFR突变。疗效和安全性数据显示：

31.3%的可测量中枢神经系统疾病患者经RANO-BM证实有反应。

在5例确诊的反应中，5例中有2例患有LMD，5例反应中有4例之前没有接受过中枢神经系统放射治疗；iDOR的中位数为8.1个月。

根据RESIST，27.6%的患者确认有全身反应，mDOR为7.6个月。

Zipalertinib的100mg每日两次的安全性与之前的研究一致。

总之，在外显子20插入或其他罕见的单一或复合突变的非小细胞肺癌患者中，Zipalertinib表现出具有临床意义的颅内抗肿瘤活性，每RANO-BM的颅内反应率为31.3%，颅内疾病控制率为68.8%，它似乎在软脑膜疾病患者中也很活跃；颅内反应率与报告人群的全身反应率相似。

Zipalertinib已获得美国食品药品监督管理局的突破性治疗，由Taiho Pharmaceutical与Cullinan Therapeutics合作开发。

参考资料：https://www.ajmc.com/view/long-term-data-for-pharos-show-half-of-treatment-na-ve-patients-receiving-encorafenib-plus-binimetinib-alive-at-4-years