那他珠单抗(Natalizumab)的详细说明书：作用与功效,用法用量,副作用,注意事项等

那他珠單抗(Natalizumab)最初由Biogen(與Elan合作)研發，並於2004年獲美國FDA加快審批批准上市。

那他珠單抗(Natalizumab)適應症

1、多發性硬化症（MS）

被指定作為單藥治療，用於成人復髮型多發性硬化症，包括臨床孤立綜合徵、復發緩解型疾病和活動性繼發進展型疾病。那他珠單抗會增加進行性多灶性白質腦病（PML）的風險。在開始和繼續那他珠單抗治療時，醫生應考慮那他珠單抗的預期獲益是否足以抵消此風險。

2、克羅恩病（CD）

那他珠單抗被指定用於誘導和維持具有炎症證據的中度至重度活動性克羅恩病成人患者的臨床應答和緩解，這些患者對常規CD療法和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）抑製劑反應不足或無法耐受。那他珠單抗不應與免疫抑製劑（例如，6-巰基嘌呤、硫唑嘌呤、環孢素或甲氨蝶呤）或TNF-α抑製劑聯合使用。

那他珠單抗(Natalizumab)用法用量

1、多發性硬化症（MS）

只有註冊參與MSTOUCH處方項目的處方醫生才能為多發性硬化症開具那他珠單抗。那他珠單抗用於多發性硬化症的推薦劑量為每四周一次300毫克，靜脈輸註一小時。

2、克羅恩病（CD）

那他珠單抗用於克羅恩病的推薦劑量為每四周一次300毫克，靜脈輸註一小時。那他珠單抗不應與concomitant免疫抑製劑（例如，6-巰基嘌呤、硫唑嘌呤、環孢素或甲氨蝶呤）或concomitantTNF-α抑製劑聯合使用。在那他珠單抗治療期間可以繼續使用氨基水楊酸鹽。

圖片來自公開渠道（如FDA官網、原研藥廠官網等），僅供參考。

3、停藥處理

如果克羅恩病患者在12週的誘導治療後未體驗到治療獲益，應停用那他珠單抗。對於在開始那他珠單抗時正在接受慢性口服皮質類固醇治療的克羅恩病患者，應在出現那他珠單抗治療獲益後立即開始逐步減少類固醇劑量。

如果克羅恩病患者在開始那他珠單抗後六個月內無法停用口服皮質類固醇，應停用那他珠單抗。除了最初的六個月減量期外，對於需要額外使用類固醇超過日曆年中的三個月來控制其克羅恩病的患者，處方醫生應考慮停用那他珠單抗。

4、稀釋說明

製備用於靜脈輸注的那他珠單抗溶液時需採用無菌技術。每個小瓶僅供單次使用。丟棄任何未使用的部分。

那他珠單抗是一種無色、透明至輕微乳光的溶液。在稀釋和給藥前，應檢查那他珠單抗小瓶是否有微粒物質和變色。如果觀察到可見微粒和/或小瓶中的液體變色，則不得使用該小瓶。

製備稀釋溶液時，使用無菌針頭和注射器從小瓶中抽取15mL那他珠單抗。將那他珠單抗注入100mL的0.9%氯化鈉注射液（USP）中。不得使用其他靜脈稀釋劑來製備那他珠單抗稀釋溶液。

輕輕顛倒那他珠單抗稀釋溶液以完全混合，不要搖晃，給藥前目視檢查溶液是否有微粒物質，最終劑量的稀釋溶液濃度為2.6mg/mL。

5、給藥說明

在約一小時內（輸注速率約為每分鐘5毫克）將那他珠單抗300mg在100mL0.9%氯化鈉注射液（USP）中輸注完畢。不要以靜脈推注或快速注射的方式給予那他珠單抗。輸注完成後，用0.9%氯化鈉注射液（USP）沖洗管路。

在所有輸注過程中觀察患者。一旦觀察到任何與超敏反應類型相符的體徵或症狀，立即停止輸注。

輸注後，對於前12次輸注，在輸注完成後觀察患者一小時。對於已接受12次輸注且無超敏反應證據的患者，第13次及後續輸注後的觀察應根據臨床判斷進行。

尚未評估在給藥過程中使用過濾裝置的情況。不應將其他藥物注入輸注裝置的側端口或與那他珠單抗混合。

6、劑型和規格

注射液：300mg/15mL（20mg/mL），無色、透明至輕微乳光的溶液，裝於單劑量小瓶中，需在輸注前稀釋。

那他珠單抗(Natalizumab)禁忌症

1、患有或曾患有進行性多灶性白質腦病（PML）的患者禁用那他珠單抗。

2、對那他珠單抗有超敏反應的患者禁用那他珠單抗。觀察到的反應範圍從蕁麻疹到過敏反應。

那他珠單抗(Natalizumab)注意事項

1、進行性多灶性白質腦病（PML）

進行性多灶性白質腦病（PML）是一種由JC病毒（JCV）引起的大腦機會性病毒感染，通常僅發生於免疫功能低下的患者，並且通常導致死亡或嚴重殘疾，在接受那他珠單抗治療的患者中已有發生。

已確定三個已知會增加那他珠單抗治療患者PML風險的因素：

抗JCV抗體的存在。抗JCV抗體陽性的患者發生PML的風險較高。

較長的治療持續時間，尤其是超過2年。

既往接受過免疫抑製劑治療（例如，米托蒽醌、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、環磷酰胺、黴酚酸酯）。

在開始和繼續那他珠單抗治療時，應在預期獲益的背景下考慮這些因素。

2、皰疹性腦炎和腦膜炎

那他珠單抗會增加由單純皰疹病毒和水痘-帶狀皰疹病毒引起的腦炎和腦膜炎的風險。出現症狀前接受那他珠單抗治療的時間從幾個月到幾年不等。應監測接受那他珠單抗治療的患者是否有腦膜炎和腦炎的體徵和症狀。如果發生皰疹性腦炎或腦膜炎，應停用那他珠單抗，並應進行適當的皰疹性腦炎/腦膜炎治療。

3、急性視網膜壞死

急性視網膜壞死（ARN）是由皰疹病毒家族（例如，水痘-帶狀皰疹病毒、單純皰疹病毒）引起的一種暴發性視網膜病毒感染。已觀察到接受那他珠單抗治療的患者發生ARN的風險較高。出現眼部症狀（包括視力下降、發紅或眼痛）的患者應轉診進行ARN視網膜篩查。

4、肝毒性

在上市後監測中，已有接受那他珠單抗治療的患者發生具有臨床意義的肝損傷（包括需要移植的急性肝衰竭）的報告。肝損傷的體徵，包括血清肝酶顯著升高和總膽紅素升高，最早在首次給藥後六天出現；也有報告在多次給藥後首次出現肝損傷體徵。

在一些患者中，再次用藥後肝損傷復發，這證明那他珠單抗導致了損傷。轉氨酶升高和膽紅素升高並存而無梗阻證據，通常被認為是嚴重肝損傷的重要預測指標，可能導致部分患者死亡或需要肝移植。

對於出現黃疸或其他顯著肝損傷證據（例如，實驗室證據）的患者，應停用那他珠單抗。

5、超敏反應/抗體形成

接受那他珠單抗治療的患者中已發生超敏反應，包括嚴重的全身性反應（例如，過敏反應），發生率<1%。這些反應通常在輸注開始後兩小時內發生。與這些反應相關的症狀可包括蕁麻疹、頭暈、發熱、皮疹、寒戰、瘙癢、噁心、潮紅、低血壓、呼吸困難和胸痛。通常，這些反應與針對那他珠單抗的抗體有關。

如果發生超敏反應，應停止那他珠單抗給藥，並開始適當的治療。經歷過超敏反應的患者不應再次接受那他珠單抗治療。在MS和CD研究中，與未產生那他珠單抗抗體的患者相比，出現那他珠單抗抗體的患者中超敏反應更為常見。因此，對於發生超敏反應的患者，應考慮存在那他珠單抗抗體的可能性。

6、免疫抑制/感染

那他珠單抗的免疫系統效應可能增加感染風險。

對於在開始那他珠單抗時正在接受慢性皮質類固醇治療的克羅恩病患者，應在出現治療獲益後立即開始撤減類固醇。如果患者不能在六個月內停用全身性皮質類固醇，則停用那他珠單抗。

7、實驗室檢查異常

在臨床試驗中，觀察到那他珠單抗引起循環淋巴細胞、單核細胞、嗜酸性粒細胞、嗜鹼性粒細胞和有核紅細胞的增加。觀察到的變化在那他珠單抗暴露期間持續存在，但是可逆的，通常在末次給藥後16週內恢復到基線水平。未觀察到中性粒細胞升高。那他珠單抗引起血紅蛋白水平輕度下降（平均下降0.6g/dL），且通常是暫時性的。

8、血液學異常

在上市後監測中，已有使用那他珠單抗導致血小板減少症（包括免疫性血小板減少性紫癜（ITP））的報告。血小板減少症的症狀可能包括容易瘀傷、異常出血和瘀點。延遲診斷和治療血小板減少症可能導致嚴重和危及生命的後遺症。如果懷疑血小板減少症，應停用那他珠單抗。

已有報告稱在子宮內暴露於那他珠單抗的新生兒中出現新生兒血小板減少症和貧血。對於在子宮內暴露於那他珠單抗的新生兒，應進行全血細胞計數（CBC）檢查。

9、免疫接種

尚無關於那他珠單抗治療患者接種疫苗效果的數據。尚無關於那他珠單抗治療患者使用活疫苗導致感染繼發性傳播的數據。

那他珠單抗(Natalizumab)不良反應

在多發性硬化症（MS）和克羅恩病（CD）研究中，最常見的不良反應（發生率≥10%）是頭痛和疲勞。在MS人群中其他常見不良反應（發生率≥10%）包括關節痛、尿路感染、下呼吸道感染、胃腸炎、陰道炎、抑鬱、肢體疼痛、腹部不適、非特異性腹瀉和皮疹。在CD人群中其他常見不良反應（發生率≥10%）包括上呼吸道感染和噁心。

在MS研究中，導致臨床干預（即停用那他珠單抗）的最常見不良反應是蕁麻疹（1%）和其他超敏反應（1%）；在CD研究（研究CD1和CD2）中，導致臨床干預的最常見不良反應是克羅恩病加重（4.2%）和急性超敏反應（1.5%。

那他珠單抗(Natalizumab)藥物相互作用

由於可能增加PML和其他感染的風險，接受那他珠單抗治療的克羅恩病患者不應同時使用免疫抑製劑（例如，6-巰基嘌呤、硫唑嘌呤、環孢素或甲氨蝶呤）或TNF-α抑製劑，並且對於那些在開始那他珠單抗治療時正在接受慢性皮質類固醇治療的克羅恩病患者，應逐漸減少皮質類固醇的用量。

不應使用那他珠單抗治療正在接受慢性免疫抑製或免疫調節治療的多發性硬化症患者。

那他珠單抗(Natalizumab)特殊人群用藥

1、妊娠

尚無關於使用那他珠單抗的孕婦發生主要出生缺陷、流產或其他不良母體結局風險的充分數據。已有報告不良胎兒結局包括新生兒血小板減少症和貧血（參見臨床考慮）。

2、哺乳期

那他珠單抗已在人乳中檢測到，尚無關於這種暴露對母乳喂養嬰兒影響的數據，也無關於該藥物對乳汁產生影響的數據。

應考慮母乳喂養的發育和健康益處，同時考慮母親對那他珠單抗的臨床需求以及那他珠單抗或潛在母親狀況對母乳喂養嬰兒的任何潛在不良影響。

3、兒科使用

尚未確定那他珠單抗在18歲以下多發性硬化症或克羅恩病兒科患者中的安全性和有效性。那他珠單抗不適用於兒科患者。

4、老年用藥

那他珠單抗的臨床研究未納入足夠數量的65歲及以上患者，無法確定他們的反應是否與年輕患者不同。其他報告的臨床經驗尚未發現老年患者和年輕患者之間的反應差異。

那他珠單抗(Natalizumab)作用機制

那他珠單抗與除中性粒細胞外所有白細胞表面表達的α4β1和α4β7整合素的α4亞基結合，並抑制白細胞α4介導的與其對應受體（s）的粘附。 α4整合素家族的受體包括在活化血管內皮上表達的血管細胞粘附分子-1（VCAM-1），以及存在於胃腸道血管內皮細胞上的粘膜地址素細胞粘附分子-1（MAdCAM-1）。

破壞這些分子相互作用可防止白細胞穿過內皮進入發炎的實質組織。

在體外，抗α4-整合素抗體也阻斷α4介導的細胞與配體（如骨橋蛋白和纖連蛋白的一個選擇性剪接結構域，連接片段-1（CS-1））的結合。

在體內，那他珠單抗可能進一步抑製表達α4的白細胞與其在細胞外基質和實質細胞上的配體（s）的相互作用，從而抑制活化免疫細胞的進一步募集和炎症活性。

那他珠單抗在多發性硬化症和克羅恩病中發揮作用的具體機制尚未完全明確。

那他珠單抗(Natalizumab)藥代動力學

1、多發性硬化症（MS）患者

在MS患者中，重複靜脈給予300mg劑量的那他珠單抗後，平均±標準差（SD）最大觀察血清濃度為110±52mcg/mL。平均穩態谷濃度範圍為23mcg/mL至29mcg/mL。觀察到達到穩態的時間大約在每四周給藥一次後的24週。那他珠單抗的平均±SD半衰期、分佈容積和清除率分別為11±4天、5.7±1.9L和16±5mL/小時。

在一項群體藥代動力學研究（n=2195）中研究了體重、年齡、性別和抗那他珠單抗抗體存在等協變量對那他珠單抗藥代動力學的影響。那他珠單抗的清除率隨體重增加而增加，但增加程度小於比例關係，體重增加43%導致清除率增加32%。持久性抗那他珠單抗抗體的存在使那他珠單抗清除率增加約3倍。

2、克羅恩病（CD）患者

在CD患者中，重複靜脈給予300mg劑量的那他珠單抗後，平均±SD最大觀察血清濃度為101±34mcg/mL。平均±SD平均穩態谷濃度為10±9mcg/mL。估計達到穩態的時間大約在每四周給藥一次後的16至24週。那他珠單抗的平均±SD半衰期、分佈容積和清除率分別為10±7天、5.2±2.8L和22±22mL/小時。

在一項群體藥代動力學分析（n=1156）中研究了總體重、年齡、性別、種族、選定的血液學和血清化學指標、合併用藥（英夫利昔單抗、免疫抑製劑或類固醇）以及抗那他珠單抗抗體存在的影響。觀察到抗那他珠單抗抗體的存在會增加那他珠單抗的清除率。

尚未研究那他珠單抗在腎功能或肝功能不全患者中的藥代動力學。

那他珠單抗(Natalizumab)儲存

那他珠單抗單劑量小瓶必須在2°C至8°C（36°F至46°F）下冷藏。請勿使用超過包裝盒和小瓶標籤上印有的有效期。請勿搖晃或冷凍。避光保存。

儲存稀釋後的那他珠單抗溶液應冷藏於2°C至8°C（36°F至46°F）。

溫馨提示

1、在開始那他珠單抗前以及每次那他珠單抗輸注前閱讀用藥指南。

2、如出現任何持續數天的新症狀或持續惡化的症狀，立即向其處方醫生報告。

3、告知其所有醫生他們正在接受那他珠單抗治療。

4、計劃在首次輸注後三個月、首次輸注後六個月、此後每六個月以及停用那他珠單抗後至少六個月去看其處方醫生。