新輔助藥物來曲唑/恩曲替尼在浸潤性小葉乳腺癌中顯示有限的活性

在接受一線內分泌治療聯合恩曲替尼（Entrectinib）治療後，沒有療效可評估的浸潤性小葉乳腺癌患者（n=41）獲得0或1的殘餘癌負荷（RCB），未達到單臂2期ROSALINE試驗的主要終點（NCT04551495）。

2025年公佈的數據顯示，在可評估療效的患者群體中，採用恩曲替尼加來曲唑治療後，RCB II和III的發生率分別為61%和39%。在意向治療（ITT）人群（n=52）中，包括接受少於計劃劑量80%的恩曲替尼的患者，1名患者的紅細胞計數為0或I。 RCB II和III的發生率分別為50%和48%。內分泌治療加恩曲替尼在小葉乳腺癌症新輔助治療中的療效有限。

侵襲性小葉型乳腺癌癌症約佔癌症病例的15%，與其他亞型相比具有不同的臨床和病理特徵。該疾病亞型中最常見的基因組事件之一是CDH1改變，約90%的浸潤性小葉乳腺腫瘤缺乏E-鈣粘蛋白。值得注意的是，即使添加了CDK4/6抑製劑，該亞型內分泌治療的病理完全反應（pCR）率也相對較低。例如，在2期neoMONARCH試驗（NCT02441946）中，190名絕經後I至III期激素受體陽性、HER2陰性癌症患者在接受阿貝西利（Abemaciclib）新輔助治療後接受手術，無論是否使用anastrozole，其pCR率為4%。

重要的是，對ROS1抑製劑，如克唑替尼和foretinib（前身為XL880）的體內研究表明，E-鈣粘蛋白缺乏和ROS1抑制之間具有合成致死性。 1研究人員假設，恩曲替尼是一種有效的小分子TKI，靶向TRK、ROS1和ALK酪氨酸激酶，在含有NTRK、ROS1或ALK基因融合突變的腫瘤中具有活性，根據之前報導的肺癌藥物數據，它在癌症一線侵襲性小葉中有效。

一、ROSALINE設計概述

研究者啟動的ROSALINE試驗招募了至少18歲的女性患者，這些患者以前患有未經治療的IIA至IIIA期侵襲性小葉乳腺癌癌症，腫瘤大小大於20mm，N0或N1疾病，ECOG表現狀態為0或1。患者接受了28天的篩查期，隨後接受了4個28天的治療週期，分別使用600mg的恩曲替尼和2.5mg的來曲唑，加上或不加3.6mg的戈舍瑞林。在新輔助治療後，患者接受了手術。值得注意的是，需要在計劃手術前至少7天中斷entrectinib治療，允許來曲唑治療持續到手術當天，並且可以在研究入組前開始goserelin治療。

該研究的主要終點是每次局部評估的RCB 0/I率。次要終點包括每次局部評估的pCR率、每次局部評估MRI的總體反應率（ORR）、每次mRECIST標準的ORR和安全性。轉化研究評估了基因組畸變和轉錄程序、RNA測序數據和循環腫瘤DNA發現。

二、描述患者群體的特徵

總共有65名患者接受了資格評估，其中56名符合入組條件並開始治療。在登記的患者中，41名被認為是可評估的。值得注意的是，接受少於計劃劑量80%的entrectinib的15名患者被認為無法評估。所有可評估患者的中位年齡為56歲（四分位數間距，48-62）。在這些患者中，44%為絕經前患者，85%的患者ECOG性能狀態為0。臨床IIA、IIB和IIIA期疾病分別佔37%、46%和17%的患者。此外，12%、78%和10%的患者分別患有1、2和3級疾病。所有患者均患有雌激素受體陽性疾病，10%的患者患有孕激素受體陰性疾病，56%的患者患有HER2 1+或2+非擴增性疾病。共有23%的患者Ki-67評分高於20%。

三、展示其他療效發現

療效人群中沒有患者達到pCR。 I期、IIA期、IIB期、IIIA期和IIIC期疾病的發生率分別為11%、30%、20%、30%和10%。 MRI評估的確診ORR（cORR）率為49%，包括完全緩解（CR；10%）、部分緩解（PR；39%）和疾病穩定（SD；51%）的最佳總體反應。

在ITT人群中，1名患者在接受來曲唑和entrectinib治療7天后達到pCR。 I期、IIA期、IIB期、IIIA期和IIIC期疾病的發生率分別為10%、28%、23%、28%和9%。 MRI評估的cORR率為48%，包括CR（8%）、PR（40%）和SD（52%）的最佳總體反應。

儘管根據試驗的Simon兩階段設計，在第一階段沒有達到RCB 0/I的閾值，但由於這些ORR數據，研究人員繼續進行了第二階段的研究。

四、安全數據和下一步行動

在療效人群中，所有患者都出現了不良反應（AE），其中22%為3級或更高。嚴重不良事件（SAE）和特別關注的不良事件分別出現在7%和2%的患者中。 61%的患者劑量減少，沒有患者停止治療。在安全性可評估的ITT人群中（n=56），98%的患者發生了不良事件，其中25%為3級或更高級別。分別有7%和5%的患者報告了嚴重不良事件和特別關注的不良事件。

最常見的任何級別的不良事件包括便秘、味覺障礙、眩暈、疲勞、關節痛、噁心、腹瀉、周圍水腫、乏力、肌痛、呼吸困難、頭暈、口腔炎注意力、肌肉無力和嘔吐。最常見的3級或更高級別不良事件是關節痛、疲勞、皮疹、眩暈、周圍水腫和肌痛。

儘管這些結果令人沮喪，但用於識別耐藥性機制和識別生物標誌物的轉化分析仍在進行中，並將回公佈。

參考資料：https://www.onclive.com/view/neoadjuvant-letrozole-entrectinib-shows-limited-activity-in-invasive-lobular-breast-cancer