阿達格拉西布對STK11-和KRAS G12C-突變非小細胞肺癌產生早期療效

根據KRYSTAL-1試驗（NCT03785249）的2期隊列數據，一線阿達格拉西布（Adagrasib）的治療在攜帶KRAS G12C和STK11突變的晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者中顯示出具有臨床意義的療效和合理的安全性。 2025年公佈的研究結果表明，在攜帶STK11突變的晚期KRAS G12C突變NSCLC患者中，具有臨床意義的客觀反應率（ORR）為30.3%（95%CI，15.6%-48.7%），疾病控制率為66.7%。與KEAP1突變患者（24%）相比，沒有KEAP1基因突變的患者（38%）的ORR在數值上更高。中位無進展生存期（PFS）為4.8個月（95%CI，2.6-13.9），中位總生存期（OS）為12.3個月（95%CI，4.9-19.1）。

與之前的報告一致，阿達格拉西佈在一線環境中耐受良好。這些數據表明，阿達格拉西佈單藥治療可能是這一特定患者亞組的一種可行的一線治療選擇，特別是在沒有KEAP1聯合治療的情況下，尤其是對於那些可能不是標準一線治療方案理想候選者的患者。

在KRAS突變的NSCLC中經常觀察到STK11突變，並且與免疫抑製表型和抗PD-1/PD-L1治療的較差結果有關。 KEAP1突變通常與STK11突變共存，進一步惡化了抗PD-1/PD-L1藥物的療效，並且也被證明會降低KRAS G12C抑製劑阿達格拉西佈在二線環境中的療效。然而，KRAS G12C/STK11聯合治療（伴有或不伴有KEAP1改變）對阿達格拉西布作為一線治療療效的影響此前尚不清楚。

為了解決這個問題，KRYSTAL-1研究的一個2期隊列（E）評估了晚期KRAS G12C/STK11突變NSCLC患者的一線阿達格拉西布（600mg，每日口服兩次）。使用局部或中央贊助商批准的腫瘤組織或循環腫瘤DNA檢測來鑑定KRAS G12C和STK11突變。美國食品藥品監督管理局此前於2024年6月批准阿達格西布/西妥昔單抗（cetuximab）用於治療KRAS G12C突變的局部晚期或轉移性結直腸癌癌症（CRC）成年患者，這些患者此前接受過氟嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康化療。

KRYSTAL-1是一項開放標籤、非隨機、多擴展隊列1/2期試驗，評估阿達格拉西布和西妥昔單抗聯合治療晚期KRAS G12C突變實體瘤患者的安全性和有效性。患者必須在2期接受過氟嘧啶、伊立替康、奧沙利鉑和VEGF/VEGFR抑製劑的治療，並且要求ECOG性能狀態為0或1。對於研究的第2階段，根據RECIST 1.1標准進行的盲法獨立中央審查的ORR作為主要終點。次要終點包括PFS、反應持續時間（DOR）、OS和安全性。

截至數據截止日期（2024年4月30日），共招募了35名KRAS G12C和STK11突變患者。中位年齡為64歲，66%為女性，大多數ECOG表現狀態為0或1。第二階段隊列研究的其他發現。在33名可評估的患者中，ORR為30.3%（95%CI，15.6-48.7），疾病控制率為67%。 KEAP1突變組的ORR數值高於KEAP1野生型組（分別為38%和24%）。中位隨訪時間為7.8個月，未達到中位DOR。中位隨訪期為7.8個月，中位無進展生存期為4.8個月（95%CI，2.6-13.9），中位總生存期為12.3個月（95%CI，4.9-19.1）。同時存在KEAP1突變的患者的中位PFS（5.5個月）比沒有突變的患者短（8.4個月；95%CI，1.4-不可評估[NE]）。在7名PD-L1表達大於或等於50%的患者中，中位PFS為4.8個月（95%CI，1.3-NE）。

從安全性角度來看，所有35名患者中阿達格拉西布的安全性與之前的研究一致，治療相關不良事件（TRAE）導致2名患者（5.7%）停止治療，18名患者（51.4%）調整劑量。 34名患者（97%）出現了任何級別的TRAE，最常見的是噁心、腹瀉和嘔吐。 12名患者（34%）患有3級TRAE，最常見的是腹瀉和疲勞。 3名患者（9%）發生了4級TRAE，包括腦血管意外（n=1）、腎功能衰竭（n=1”）、癲癇發作和精神狀態變化（n=1“）。此外，沒有5級TRAE。

總體而言，KRYSTAL-1研究的這一2期隊列的數據顯示，阿達格拉西布具有良好的耐受性，當用作攜帶KRAS G12C和STK11突變的晚期非小細胞肺癌患者的一線治療時，取得了有希望的療效。在KRYSTAL-7研究（NCT04613596）中，一線阿達格拉西布在KRAS G12C突變的NSCLC中的作用正在與帕博利珠單抗（pembrolizumab）聯合進一步研究，在KRYSTA-17研究（NCT05609578）中，與帕博利珠單抗和化療聯合進一步研究。

參考資料：https://www.onclive.com/view/adagrasib-yields-early-efficacy-in-stk11--and-kras-g12c-mutant-nsclc