奧拉帕利聯合新輔助化療可提高gBRCAm三陰性乳腺癌患者的生存率

在2/3期PARTNER試驗（NCT03150576）中，將新輔助化療與奧拉帕利/奧拉帕尼（Olaparib）相結合提高了早期種系BRCA1和BRCA2致病性變體（gBRCAm）三陰性乳腺癌癌症（TNBC）患者的總體生存效益。

根據美國癌症協會的數據，BC是美國女性最常見的癌症，佔所有新診斷的癌症女性的30%。攜帶種系BRCA1或BRCA2突變的女性患BC以及其他癌症的終生風險高出70%，其中大多數發生在50歲之前。這些基因的突變不僅會增加患BC的機率，還會導致更具侵襲性的疾病。

聚ADP核糖聚合酶抑製劑的開發大大改善了具有BCRA1和BCRA2突變的BC患者的預後。這些藥物在選擇性殺死BRCA1和BRCA2缺乏的癌症細胞方面表現出了有意義的能力，因此被批准用於治療gBRCAm相關癌症，如乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和前列腺癌。

儘管PARP抑製劑在gBRCAm TNBC中顯示出作為單一療法的前景，但它們的病理完全反應（pCR）率仍然低於標準聯合化療。此外，將PARP抑製劑與卡鉑（Paraplatin；Bristol-Myers Squibb）等鉑類藥物聯合使用，由於DNA損傷增加，可以提高療效。然而，這種策略受到骨髓毒性重疊的限制。試驗研究人員旨在確定一種可行且有效的方法，在新佐劑環境中聯合使用這些藥物，以改善患者預後，而不會產生過度毒性。

在開放標籤、隨機、3階段2/3期試驗中，他們發現奧拉帕利和卡鉑聯合使用可以避免毒性增強，但可以保持抗腫瘤活性。早期gBRCAm TNBC患者被分為兩組。研究組接受了4個週期的卡鉑（AUC 5，每3週一次）、紫杉醇（每週80 mg/m²，第1天）和奧拉帕利（150 mg，每天兩次，第3至14天），對照組接受了標準化療（卡鉑加紫杉醇，然後是蒽環類藥物），但沒有奧拉帕利。研究的主要終點是pCR，還有無事件生存率（EFS）、OS、BC-特異性生存率（BCSS）、無復發生存率（RFS）、遠處無病生存率（DFS）和第二次癌症的時間。

試驗結果表明，儘管pCR率略有改善，但奧拉帕利與化療的間隙聯合治療是安全且可耐受的。研究組的患者pCR為64%，而對照組的患者為69.8%。然而，該方案的益處主要體現在測量的其他生存結果中。

在36個月時，與對照組相比，研究組的EFS（96.4%對80.1%；P=0.04）、OS（100%對88.2%；P=0.04）和BCSS（100%對89.2%；P=0.04]）明顯改善。然而，RFS（96.4%對87.9%；P=.20）、遠處DFS（與RFS相同）或局部無復發生存率和二次癌症發生時間（96.4%和87.8%；P=.202）無統計學顯著差異。

研究組出現≥3級不良事件（AE）的頻率較高，如血小板減少症和非發熱性中性粒細胞減少症（76.9%對60%）。對照組出現了與紫杉醇和卡鉑相關的更嚴重的不良事件。研究組（7.7%）和對照組（8.9%）因不良事件而停止治療的比例相當。

PARTNER試驗強調了一種有前景的策略，通過將奧拉帕利納入新輔助化療，改善早期gBRCAm TNBC患者的生存結果。這些發現支持在這一高危人群中進一步研究基於PARP抑製劑的時間表優化方案，並可能有助於完善個性化治療方法。

參考資料：https://www.pharmacytimes.com/view/gap-scheduled-olaparib-plus-neoadjuvant-chemotherapy-improved-survival-in-patients-with-gbrcam-tbnc