一線吡托布魯替尼/匹妥布替尼加維奈克拉/奧妥珠單抗在CLL產生較高的uMRD率

根據2024年ASH年會期間提交的一項2期試驗（NCT05536349）的結果，一線吡托布魯替尼/匹妥布替尼（Pirtobrutinib）、維奈克拉（venetoclax）和奧妥珠單抗（obinutuzumab）的組合在慢性淋巴細胞白血病（CLL）患者中以10-6的靈敏度（uMRD6）產生了很高的不可檢測的微小殘留病（uMRD）發生率，同時與先前研究中的伊布替尼（ibrutinib）加維奈克拉相比，uMRD發生率更高。

關於MRD數據，研究人員分析了血液和骨髓中的連續時間點。在第7個週期結束時（n=66），外周血樣本的uMRD率小於10-6（uMRD6）為79%，而骨髓樣本為64%。其他數據包括MRD在10-6到小於10-5之間的9%對12%，MRD在10-5到小於10-4之間的5%對15%，MRD為10-4的6%對9%。外周血組有1名患者漏檢。

在第13個週期結束時（n=41），外周血和骨髓中的MRD在MRD小於10-6時為85%對80%，在MRD 10-6至小於10-5時為8%對5%，在MRS 10-5至小於10-4時為7%對10%。在骨髓組中，3%的MRD為10-4或更高，有2個樣本漏檢。作為CLL患者的一線治療，聯合吡托布魯替尼、維奈克拉和奧妥珠單抗的uMRD6緩解率很高。中位隨訪11.9個月，沒有患者進展或死亡。

2023年2月至2024年9月，共招募了80名患者。患者年齡中位數為63歲；26%為70歲或以上，75%為男性。此外，79%的患者有未突變的IGHV狀態，31%的患者有NOTCH1突變，21%的患者有SF3B1突變，14%的患者有KRAS/NRAS突變，10%的患者有BIRC3突變，10%有TP53突變。值得注意的是，13%的人有del（17p）/TP53突變。

在第1個週期中，患者每天一次服用200mg的吡托布魯替尼和注射奧妥珠單抗（第1天100mg，第2天900mg，第8天1000mg，第15天1000mg）。在第2週期之前，進行了腫瘤溶解綜合徵（TLS）的CT掃描。在第2週期，患者在第1天服用200mg吡托布魯替尼、1000mg 奧妥珠單抗和每週遞增劑量的維奈克拉；從第3個週期到第6個週期，與第2個週期一樣，給予匹配的吡托布魯替尼和奧妥珠單抗，每天一次加400mg的維奈克拉；在第4週期結束時，進行了基於血液的下一代測序（NGS）MRD測試。第7週期後，進行骨髓活檢。在第7至13個週期中，每天服用200毫克吡托布魯替尼，每天服用400毫克維奈克拉。在第13個週期後，進行了另一次骨髓活檢和基於血液的NGS檢測。

在納入的80名患者中，66名完成了7個週期，41名完成了13個週期。迄今為止，36名患者停止了所有治療，5名患者繼續接受額外的12個治療週期。

在第1週期後，90%的高危TLS患者和86%的中等風險患者在基線時風險降低。高危患者包括任何10cm或以上的淋巴結，或絕對淋巴細胞計數（ALC）為25k/ul或以上，淋巴結為5cm或以上。中等風險的患者有5cm至10cm之間的任何淋巴結，或ALC為25k/ul或更高。低風險包括所有小於5cm的淋巴結和小於25k/ul的ALC。

關於安全性，3/4級不良反應包括中性粒細胞減少症和血小板減少症，其中58%需要粒細胞集落刺激因子。 4名患者出現中性粒細胞減少性發熱。 21%的患者需要減少吡托布魯替尼的劑量。 12人服用100mg，3人服用50mg，2人提前停止治療。 31%的患者出現了維奈克拉劑量減少，其中7人減至300mg，10人減至200mg，5人減至100mg，1人減至20mg，2人停藥。大多數患者劑量減少是由於中性粒細胞減少。此外，2名患者出現房顫。

參考資料：https://www.onclive.com/view/first-line-pirtobrutinib-plus-venetoclax-obinutuzumab-generates-high-umrd-rates-in-cll