Bezuclastinib聯合舒尼替尼引起初步活性，在預處理的GIST中是安全的

根據2025年公佈的3期Peak研究（NCT05208047）第1部分的研究結果，與歷史數據相比，Bezuclastinib（CGT9486）和舒尼替尼（Sunitinib）的組合在先前治療過的胃腸道間質瘤（GIST）患者中產生了良好的療效結果和長期耐受性。

在開放標籤、多中心試驗中，所有患者（n=42）的中位無進展生存期（PFS）為10.2個月（95%CI，7.4-19.4），患者在接受TKI治療前的中位生存期為2.5個月（範圍1-6）。在伊馬替尼（Imatinib）治療後，接受二線聯合治療的患者的中位PFS為19.4個月（95%CI，1.0-無法估計）。值得注意的是，7名接受過1次TKI治療的患者中有3名在19個月後仍在接受治療。療效與之前治療過的GIST的歷史數據相比是有利的。在第1部分中，Bezuclastinib和舒尼替尼聯合治療鼓勵了長期安全性和耐受性，中位治療持續時間為32週。

在80%的GIST病例中，主要激活突變在KIT中發現，主要在外顯子11或外顯子9中。儘管TKI伊馬替尼可用於抑制突變，但對該藥物的耐藥性在2年內會增加到60%。這是由KIT外顯子13/14或外顯子17/18中的額外突變驅動的。 bezuclastinib加舒尼替尼的研究組合允許跨突變譜的廣泛活性，並可能針對原發性和繼發性耐藥的全部譜。這種方法也在1/2期PLX121-01試驗（NCT02401815）中進行了檢驗，其中bezuclastinib加舒尼替尼耐受性良好，並在復發/難治性晚期實體瘤患者中表現出臨床活性。

研究人員展示了Peak研究的1a部分（優化製劑導入部分[n=19]）和第1b部分（試驗藥物相互作用部分[n=23]）的研究結果。在第1a部分中，每日300mg或600mg劑量的bezuclastinib與每日37.5mg劑量的舒尼替尼合用；然後將選定的劑量用於第1b部分。

在第2部分，即研究的隨機部分，之前接受過伊馬替尼治療的患者被隨機分配為1:1，每天接受600mg的bezuclastinib加37.5mg舒尼替尼治療，或每天單獨接受37.5mg舒尼替尼治療。同樣在第2部分中，在基線和疾病進展時收集了突變的循環腫瘤DNA。在舒尼替尼單藥治療組中，進展的患者可能有資格轉入試驗治療組。

第1a部分的主要終點是bezuclastinib的藥代動力學；第1b部分的主要終點是bezuclastinib、舒尼替尼和舒尼替尼主要活性代謝物的藥代動力學；根據RECIST 1.1標準，第2部分的主要終點是PFS。值得注意的是，所有3個研究部分的當前登記狀態都已完成。

根據研究者評估觀察到的反應，bezuclastinib聯合舒尼替尼治療的所有患者的客觀反應率為27.5%，既往使用伊馬替尼的患者為33%。在所有患者中，27.5%的患者有部分反應，57.5%的患者病情穩定，15.0%的患者病情進展。此外，疾病控制率為80%。

關於安全性，大多數治療中出現的不良事件（TEAE）屬於低CTCAE等級且可逆。共有3名患者出現嚴重不良事件，包括2級中性粒細胞計數減少和發熱，3級血小板計數減少；2級細菌性腹膜炎和3級發熱性中性粒細胞減少症；3級貧血、乏力和外周水腫。所有3名患者的嚴重不良事件都被懷疑與研究藥物有關。

此外，29%的患者因TEAE而減少了研究藥物的劑量，共有2名患者因TEAEs而停止治療，包括2級皮疹、1級腹痛和3級腹瀉。 bezuclastinib和舒尼替尼的組合似乎不會增加與舒尼替尼單藥治療相關的不良事件的嚴重程度，並且耐受性良好，中位治療持續時間為32週。

研究第1a部分和第1b部分的患者均出現3級或更高級別的腹瀉、高血壓、中性粒細胞減少症、丙氨酸氨基轉移酶/天冬氨酸氨基轉移酶水平升高、貧血和低鉀血症。常見的各級不良事件包括腹瀉、疲勞、高血壓、噁心、髮色改變、胃食管反流病、味覺障礙、食慾下降、皮疹和中性粒細胞減少症。這種組合具有良好的耐受性，由於不良事件而很少中斷。

參考資料：https://www.onclive.com/view/bezuclastinib-plus-sunitinib-elicits-preliminary-activity-is-safe-in-pretreated-gist