奧拉帕利/奧拉帕尼在度伐利尤單抗/化療後增加pMMR子宮內膜癌亞組的PFS

對3期DUO-E試驗（NCT04269200）的探索性分析結果表明，在錯配修復熟練（pMMR）子宮內膜癌症患者的不同生物標誌物和組織學亞組中，度伐利尤單抗（durvalumab）聯合化療後維持奧拉帕利/奧拉帕尼（Olaparib）可提高無進展生存率（PFS）。

在DUO-E試驗的pMMR亞群中，無論PD-L1表達、POLE突變和TP53突變狀態、同源重組修復（HRR）突變狀態、BRCA突變狀態、診斷時的組織學類型和基線循環腫瘤DNA（ctDNA）如何，度伐利尤單抗聯合化療通常都能改善PFS。例如，度伐利尤單抗聯合用藥降低了HRR突變疾病患者（HR，0.45；95%CI，0.23-0.87）和基線時ctDNA可檢測患者的進展或死亡風險（HR，0.61；95%CI，0.41-0.88）此外，在度伐利尤單抗/化療中添加維持奧拉帕尼在這些亞組中產生了更高的PFS益處。

在這一人群中，在度伐利尤單抗中添加奧拉帕利的益處並不是由一個特定的亞群的益處驅動的。它似乎分佈在生物標誌物中。值得注意的是，在基線檢測ctDNA（HR，0.36；95%CI，0.23-0.56）、PD-L1表達陽性（HR，0.44；95%CI，0.31-0.61）和漿液性疾病組織學（HR，0.49；95%CI:0.27-0.76）等患者中，奧拉帕利聯合度伐利尤單抗/化療與單獨化療相比，進展或死亡風險的降低幅度最大。分析確實增強了奧拉帕利安全地添加到度伐利尤單抗中的潛力，並在[pMMR子宮內膜癌症]生物標誌物組中具有療效。

在雙盲3期DUO-E試驗中，718名新診斷為III期或IV期復發性癌症的患者被隨機分配為1:1:1，接受單獨化療，然後接受安慰劑維持，化療加度伐利尤單抗，然後接受度伐利尤單抗維持，或化療加度伐利尤單抗，然後再接受度伐利尤單抗和奧拉帕利維持。

該試驗的主要終點是在意向治療（ITT）人群中，使用RECIST標準對化療/度伐利尤單抗組與化療組以及奧拉帕利加度伐利尤單抗/化療組與化療治療組進行每位研究者的PFS評估。次要終點包括總體生存率和安全性。預先指定的探索性分析通過患者亞群的MMR狀態確定了PFS。

ITT人群的發現顯示，單獨化療的中位無進展生存期為9.6個月（95%CI，9.0-9.9），度伐利尤單抗/化療的中位數無進展生存時間為10.2個月。分析顯示，兩個實驗組都達到了試驗的主要終點，因為與單獨化療相比，度伐利尤單抗組（HR，0.71；95%CI，0.57-0.89；P=0.003）和度伐利尤單抗/奧拉帕利組（HR：0.55；95%CI：0.43-0.69；P<0.0001）的PFS有所改善。

值得注意的是，與單獨化療相比，度伐利尤單抗/化療對dMMR亞群的PFS益處最大（HR，0.42；95%CI，0.22-0.80）。此外，奧拉帕利聯合度伐利尤單抗/化療進一步改善了pMMR疾病患者的PFS益處（HR，0.57；95%CI，0.44-0.73）。 pMMR生物標誌物亞組分析包括575名已知生物標誌物狀態的可評估患者。此外，100%在診斷時已知組織學，98%已知PD-L1狀態，86%已知POLE突變和TP53突變狀態，86%知道HRR突變狀態，以及86%具有可評估的BRCA突變狀態。總體而言，85%（n=486）的pMMR亞群對所有感興趣的生物標誌物都有已知狀態

患有pMMR疾病和已知生物標誌物的患者亞組表現出高度的異質性，正如Moore所指出的，生物標誌物經常重疊。此外，84%的患者對1種或多種生物標誌物呈陽性表達，其中PD-L1陽性疾病（67%）和TP53突變（59%）最為常見。該pMMR組共有291名患者無法評估ctDNA狀態。在284名可評估的患者中，79%的患者可檢測到ctDNA；所有相關生物標誌物亞組的檢出率均高於65%。

補充數據顯示，在化療、化療加度伐利尤單抗和化療加度伐利尤單抗/奧拉帕利組的pMMR疾病患者中，任何不良反應（AE）的發生率分別為100%、98%和99%。此外，51%、53%和66%的患者因不良事件而出現劑量中斷或研究治療延遲。總體而言，pMMR亞群中研究治療的安全性通常與ITT人群的先前報告相當。

參考資料：https://www.onclive.com/view/olaparib-after-durvalumab-chemo-boosts-pfs-in-subgroups-of-pmmr-endometrial-cancer