康奈非尼/西妥昔單抗加化療推動BRAF V600E+mCRC的ORR改善

根據2025年發表的3期BREAKEWATER試驗（NCT04607421）的數據，與單獨使用mFOLFOX6相比，聯合使用康奈非尼（Encorafenib）、西妥昔單抗（cetuximab）和mFOLFOX 6（氟尿嘧啶、隱色伏林和奧沙利鉑）進行治療，在攜帶BRAF V600E突變的轉移性結直腸癌癌症（mCRC）患者中，總體有效率（ORR）有統計學意義和臨床意義的改善。

研究結果表明，根據盲法獨立中央審查（BICR），接受康奈非尼聯合西妥昔單抗和化療的患者（n=110）的ORR為60.9%（95%CI，51.6%-69.5%），而僅接受化療的患者的ORR則為40.0%（95%CI31.3%-49.3%）（n=110；比值比2.443；95%CI 1.403-4.253；單側P=0.0008）。在實驗組中，最佳反應包括完全反應（CR；2.7%）、部分反應（58.2%）、疾病穩定（28.2%）、進展性疾病（PD；2.7%）非CR/非PD（2.7%）和不可評估（NE；5.5%）。在對照組中，這些相應的比率分別為1.8%、38.2%、30.9%、3.6%、8.2%和17.3%。

來自BREAKWATER的數據研究支持康奈非尼加西妥昔單抗和mFOLFOX6作為BRAF V600E突變mCRC患者一線治療的新標準，並構成了美國食品藥品監督管理局（FDA）加速批准的基礎。 2024年12月，FDA批准加速批准恩可芬尼與西妥昔單抗和mFOLFOX6聯合治療攜帶BRAF V600E突變的mCRC患者，該突變是由FDA批准的測試檢測到的。

這項開放標籤、多中心研究的研究人員招募了至少16歲（或至少18歲，具體取決於國家）的BRAF V600E突變mCRC患者，每次當地或中心實驗室檢測。 1不允許在轉移性環境中進行既往全身治療。關鍵納入標準包括符合RECIST 1.1標準的可測量疾病；ECOG性能狀態為0或1；以及足夠的骨髓、肝和腎功能。根據BICR評估，康奈非尼聯合西妥昔單抗和mFOLFOX6與單獨mFOLFOX 6的無進展生存率和ORR是該試驗的雙重主要終點。值得注意的是，在這項分析中，對各研究組的前110名患者進行了ORR評估。總生存期（OS）是一個關鍵的次要終點。只有當ORR差異具有統計學意義時，才測試OS。

康奈非尼聯合西妥昔單抗和mFOLFOX6組的中位反應時間為7.1週（範圍5.7-53.7），而化療組為7.3週（範圍5.4-48.0）。估計的反應持續時間（DOR）分別為13.9個月（範圍：8.5-不可評估[NE]）和11.1個月（幅度：6.7-12.7）。在實驗組中，6個月和12個月的DOR率分別為68.7%和22.4%。在對照組中，這兩個比率分別為34.1%和11.4%。 ORR的益處在各亞組中與實驗方案一致。

實驗組OS的中位隨訪時間為10.3個月（95%CI，8.6-11.6），對照組為9.8個月，95%CI，7.5-11.3。 康奈非尼聯合西妥昔單抗和mFOLFOX6組以及mFOLFOX 6組的中位OS分別為NE（95%CI，19.8-NE）和14.6個月（95%CI13.4-NE）（HR，0.47；95%CI為0.318-0.691；P=0.0000454）。在進行此分析時，OS差異沒有統計學意義。

關於安全性，實驗組（n=231）99.6%的患者發生了任何級別的治療緊急不良事件（TEAE），而對照組（n=228）的患者發生率為97.8%。 3/4級TEAE的發生率分別為74.0%和61.0%。 5級TEAE的發生率分別為4.3%和4.4%。康奈非尼聯合西妥昔單抗和mFOLFOX6組中，37.7%的患者報告了嚴重的TEAE，而mFOLFOX 6組中為34.6%。在康奈非尼聯合西妥昔單抗和mFOLFOX6組中，TEAE分別導致20.8%、61.0%和84.8%的患者永久停止任何治療、減少任何治療劑量和中斷任何治療劑量。對照組的相應比率分別為14.9%、47.8%和64.0%。

參考資料：https://www.onclive.com/view/encorafenib-cetuximab-plus-chemo-drives-orr-improvement-in-braf-v600e-mcrc